子宫内膜异位症是如何导致不孕的?

时间: 2018-08-27 12:34:12 作者:

内异症是一种与不孕密切相关的妇科疾病,多发生于生育年龄妇女,以盆腔疼痛、不孕、月经不调为主要临床表现。
    具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔被覆黏膜以外的身体其他部位时称子宫内膜异位症(endometriosis,简称内异症),内异症是一种与不孕密切相关的妇科疾病,多发生于生育年龄妇女,以盆腔疼痛、不孕、月经不调为主要临床表现。据统计,内异症患者中约50%伴发不孕。而30%以上的不孕由内异症所致,所以内异症与不孕症有着密切的相关性。

·盆腔正常解剖位置的改变和输卵管功能异常
    子宫内膜异位症易引起盆腔致密的粘连,从而使正常盆腔解剖结构发生改变导致不孕。卵巢是内异症常见的好发部位,病灶常使卵巢粘连固定于卵巢窝或与阔韧带后叶、乙状结肠、子宫后方宫骶韧带及输卵管粘连。输卵管和宫骶韧带及子宫直肠陷凹腹膜也是内异症好发部位,较大的卵巢内膜样囊肿常陷入子宫直肠陷凹中,与子宫、直肠及周围组织形成广泛粘连。随着经血潴留,囊内压增高导致自发破裂在盆腔广泛播散种植,刺激盆腔腹膜发生粘连,使盆腔内正常解剖结构和器官位置发生异常改变,并不同程度地影响卵巢和输卵管的功能。内异症粘连的特点是范围大而致密,容易导致盆腔内器官的解剖功能异常,从而影响输卵管蠕动,干扰了输卵管对卵细胞的摄取和受精卵的运输功能。另外,如果卵巢周围粘连严重,影响卵子排出,若病灶破坏了卵巢实质,则影响卵子的生成。
 

·免疫功能异常和自身免疫反应
    许多文献报道,内异症患者发生免疫功能异常从而导致不孕,免疫反应异常是内异症相关性不孕的病理生理学基础。内异症病灶与腹腔液直接接触,所以腹腔液容量、所含细胞成分及生物活性因子形成了生殖活动的免疫微环境,其成分及量的改变可能影响整个生殖过程。内异症发生与月经期经血逆流有关,内膜碎片可被体内免疫系统识别,刺激机体产生巨噬细胞。这些巨噬细胞除具有吞噬精子和子宫内膜细胞的作用外,还可产生和释放某些细胞毒性因子如白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素等,此类腹腔内细胞因子不仅可影响精子活性阻碍受精,还可影响早期胚胎发育及胚胎种植而致不孕和早期流产。
    另外,内异症异位内膜碎片可激活患者腹腔液中大量巨噬细胞,产生局部受体。如前列腺素(PG)、内皮素-1(ET-1)、血小板活化因子(PAF)等物质,这些物质可以影响精子活动、受精及胚胎着床过程。特别是PG的增加及各成分的比例失调会导致输卵管蠕动异常、影响输卵管输送、卵泡发育、抑制排卵并促进黄体溶解,从而导致不孕。此外,内异症患者卵泡液中免疫功能异常可能对卵泡生长和成熟产生不利影响,从而引起卵母细胞质量下降。
    内异症抗体(EMAb)是一种以异位子宫内膜为靶细胞并引起一系列免疫病理反应的自身抗体,是内异症标志性抗体。EMAb与子宫内膜靶抗原结合后,造成内膜层淋巴和单核细胞浸润及抗体介导的细胞毒损伤,使内膜腺体分泌不足,不利于胚胎着床。许多研究指出:内异症患者腹腔液中NK细胞的活性明显下降,使EMAb等自身抗体产生增多,引起免疫反应异常。
 

·内分泌异常
    临床和试验研究观察到,在内异症妇女体内存在内分泌和卵巢功能异常的一些临床表现,包括排卵功能异常、黄体功能不足、未破裂卵泡黄素化综合征(LUFS)和高泌乳素血症等,提示内分泌和卵巢功能异常是内异症不孕的重要原因之一。
1、排卵功能异常,卵母细胞质量下降
    排卵功能失调存在于内异症合并不孕的患者中,约占17%~27%,但是排卵障碍引起内异症患者的不孕有待进一步阐明。内异症患者妊娠率降低可能与卵泡颗粒细胞功能异常、激素水平下降、卵母细胞质量下降导致胚胎质量下降有关。
2、LUFS及黄体功能不足
    黄体功能不足是内异症不孕的原因,其发生率为25%~45%。Grant于1966年首次报道内异症患者易造成黄体功能不足,并通过测定患者不同阶段的孕激素及孕激素受体水平得到证实。最近,有学者通过测定唾液中的孕激素,发现内异症患者大部分存在黄体功能不足。Le等报道轻微内异症伴不孕患者体内存在垂体-卵巢功能紊乱,表现为LUFS发生率增高,LH峰增宽,黄体期孕酮(P)产生量降低。Ayers等学者曾研究发现,内异症患者卵泡早期卵巢静脉血中雌二醇(E2)水平较非内异症低,而外周血及卵巢静脉血中的孕激素水平高于非内异症组,从而提示黄体萎缩不全。卵泡早期孕激素水平升高,将影响下个周期卵泡的发育和干扰卵巢颗粒细胞LH受体的形成,从而影响排卵及胚胎着床而导致不孕。
    有研究发现内异症与LUFS有密切的联系,内异症患者中约18%~79%合并LUFS。其机制可能是由于神经内分泌功能失调,患者卵泡颗粒细胞内LH受体数目减少,使卵泡对LH反应迟钝,未经排卵而直接黄素化所造成。
    总之,内异症合并多种内分泌因素异常,这些异常最终通过影响卵泡的发育、成熟及排卵和黄体功能导致不孕。而长期的不孕又反过来促进内异症的发生及发展,从而形成恶性循环。因此,对轻度内异症应尽早治疗,以打断内异症与不孕之间的恶性循环,防止其进一步发展。
 
·高泌乳素血症
    内异症中有13%~36%发生高泌乳素血症,泌乳素(PRL)有抗促性腺激素的作用,主要抑制促卵泡生成素(FSH)的分泌,而FSH的减少可能导致卵巢内促黄体生成素(LH)受体形成减少,致使卵巢对LH不敏感,使黄体生成不良而影响受孕。PRL的高低与内异症病变的轻重呈相关性。PRL的升高可抑制促性腺激素释放激素(GnRH)及FSH的分泌及释放,并且卵泡期中PRL的升高,还可以抑制性激素的合成及分泌,从而影响卵泡的发育、成熟及排卵[8]。此外,PRL还可以降低LH受体的数量,使卵泡对LH的刺激失去敏感性,易发生LUFS,影响排卵而引起不孕。
 
·瘦素的变化
    瘦素(leptin)是近年来发现的一种由脂肪细胞分泌的肽类激素,内异症不孕患者腹腔液中瘦素水平升高,影响颗粒细胞分化,阻止LH诱发的雌激素产生,干扰优势卵泡发育;另外它还可以诱导单核巨噬细胞、TNF、IL-6、IL-12分泌增加,抑制精子活动、干扰精卵结合、增加胚胎毒性。同时,瘦素还能促进Thl淋巴细胞分泌IFN-γ,IFN-γ能抑制子宫内膜分泌生长因子,直接影响滋养层的发育和刺激子宫收缩,导致早期胚胎丢失。高水平瘦素还能直接抑制子宫内膜基质细胞的蜕膜化过程,影响孕卵着床。

·内异症对子宫内膜及胚胎着床的影响
    随着人类辅助生殖技术的不断发展,内异症患者实施体外受精及胚胎移植的胚胎移植率可达85%,但是妊娠率却总是不尽人意,徘徊在20%左右,表明内异症来源的胚胎着床能力低,子宫内膜容受性下降,子宫内膜存在影响胚胎着床的因素。分子生物学研究发现,整合素αvβ3是子宫内膜容受性的分子标志物,目前已作为子宫内膜容受性的一个公认的衡量指标[10]。许多研究表明子宫内膜腺上皮及基底膜有多种整合素表达,有些呈周期性变化,并与子宫内膜“着床窗”的开放同步,内异症伴不孕患者黄体中期子宫内膜腺上皮整合素αvβ3表达有缺失或延迟,降低了子宫内膜对胚胎的容受性。
    另外,HOXA10基因是雌、孕激素直接调控的多效性核内转录因子,在子宫内膜发育成熟过程中有调控基质蜕膜化、白细胞浸润等作用,对胚胎发育和内膜容受性的建立起关键作用。研究证实正常女性胚胎在着床期HOXA10表达明显增高。Taylor发现内异症患者子宫内膜中存在HOXA10的表达缺陷,无升高的趋势,推测内异症可能对内膜有负面影响,降低了子宫内膜容受性和胚胎着床率。

    总之,内异症引起的不孕症是由解剖结构破坏、免疫、内分泌和精神心理因素等多方面综合作用的结果。

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