什么是马凡综合征

马凡综合征（Marfan syndrome，MFS）是一种常染色体显性结缔组织遗传疾。以骨骼、眼及心血管3大系统的缺陷为主要特征。是最早由法国儿科医生Marfan在1896年首先提出的一种间质组织先天性缺陷。因累及骨骼使手指细长，呈蜘蛛指（趾）样，又称蜘蛛指（趾）综合征，之后又由其他医生补充了眼与心脏改变以及家族史，形成了一个完整的综合征。

该病症状非常广泛，每个患者的表现都不太一致，且许多人初时并没有什么明显的异常，随着年龄的增大才逐渐加重。因此，一些人在儿童、青少年时期并没有出现明显的临床症状，也就没有被诊断出疾病。而这类人由于身材的优势，在运动员选拔时往往受到青睐。

例如美国著名的排球运动员海曼，在排球比赛中猝死；CBA球队浙江广厦队的身高2米18的张佳迪，最终由于心脏病突发去世，年仅24岁，而究其病因，恰恰就是这个马凡综合征。

马凡综合征的病因

大多数MFS患者有家族史（约占70%），而30％的MFS患者是由于自身突变导致的。MFS属于常染色体显性遗传，大多数（＞90％）是由于编码结缔组织蛋白原纤维蛋白-1的基因（FBN1）突变所致，少数由于编码转化生长因子-β受体（transforming growth factor-beta receptor，TGFBR） 的基因突变所致。在马凡综合征病人中，已发现600多个突变位点，广泛分布在FNB1基因的整个区域，多数为错义突变和剪接位点突变，大部分基因突变导致蛋白功能丧失。原纤维蛋白-1是形成结缔组织弹性纤维的基础，弹性纤维遍布身体的各种组织系统，丧失这种原纤维蛋白提供的结构支持会导致主动脉扩张、动脉夹层甚至破裂以及全身中胚层组织广泛发育不良而产生的多系统损害。

马凡综合征的临床表现

• 心血管系统：可以导致主动脉根部扩张、主动脉瓣关闭不全和主动脉夹层；也可能会有二尖瓣脱垂伴或不伴关闭不全。对于FBN1基因突变导致的MFS，升主动脉扩张患病率随着患者年龄的增长而增加。从30岁至60岁，患病率从53％上升至96％。患者可以表现为气促、胸痛、心悸、头晕、晕厥或者咯血。查体表现为心界向左下扩大，听诊在二尖瓣区可以闻及收缩期杂音，在主动脉瓣听诊区可闻及舒张期为主的双期杂音，可有周围血管征以及心力衰竭的体征。
• 骨骼表现：瘦高身材、手指和脚趾细长、两臂平伸的距离超过身高、脊柱侧凸或后凸、漏斗胸或者鸡胸、关节松弛、扁平足等。
• 眼部异常：眼部病变占50％～70％，包括角膜扁平、眼球轴延长、视网膜剥离、白内障、晶状体脱位或半脱位、虹膜震颤或轻度震颤、瞳孔移位、晶体混浊等。
• 其他：硬脊膜膨出、萎缩纹、复发性疝或切口疝、高腭穹等。

马凡综合征的治疗

1.常规检测

• 主动脉监测：MFS患者应该在确诊后，每隔半年进行心脏超声和心电图检查，以确定主动脉根部和升主动脉的直径及其增大的速率，一旦发现异常立即进行药物和手术治疗。
• 限制剧烈活动：很多MFS患者可以参加低至中等强度（4～6个代谢当量）的休闲运动，建议避免接触性运动和过度锻炼。

2.药物治疗

β受体拮抗剂：推荐MFS的成人和儿童使用β受体拮抗剂治疗和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，降低主动脉扩大的速度，减缓MFS患者主动脉根部扩张速率。

3.外科治疗

• MFS患者在主动脉直径≥50mm时进行主动脉根部置换术手术，以避免主动脉狭窄或破裂。对于重度二尖瓣关闭不全，推荐进行二尖瓣修补或置换。
• 建议MFS患者每年进行眼科评估，必要时手术摘除晶体。此外，对于严重的胸畸形、复发性气胸以及相关关节病也可手术治疗。

马凡综合征的干预

马凡氏综合征是常染色体显性遗传性疾病，这意味着基因中只要有一个等位基因异常就能导致该病的发生，然而至少有25%的马凡氏综合征病例是由于新发突变所致，也就是说75%是家族性遗传。

而基因检测可以通过致病基因FBN1的鉴定，对引起该病发生的原因进行全面、准确、直指疾病产生根源的致病基因分析，从而为产前诊断和三代试管婴儿技术（PGD）提供指导建议。

产前诊断，也就是在孕期通过羊水等方法检测出基因缺陷，一旦确诊，就会建议终止妊娠，但是一旦终止妊娠，必然会对身体造成伤害，甚至造成继发性不孕。

胚胎植入前遗传学诊断(Preimplantation Genetic Diagnosis，PGD)，是取胚胎的遗传物质进行分析，诊断是否有异常，从中筛选健康的胚胎进行移植，从而防止遗传病遗传给下一代的方法。它可以在胚胎植入前，对胚胎进行遗传学诊断，将有致病基因FBN1的胚胎剔除，把正常的胚胎植入子宫，从而有效避免马凡综合征遗传给下一代。

核型分析（Karyomapping）是一种新型的染色体分析技术，结合PGD，可用于常染色体显性遗传马凡综合征的临床诊断，特别是在对卵裂期胚胎的单个囊胚进行全基因组扩增后，能高效、准确地鉴定出未受影响的胚胎。Karyomapping结合PGD技术，比单纯用PGD还有一个额外的优点，那就是不需要预先的临床检查(只需要来自父母和患病儿童的SNP序列信息)。

PGD的主要目的是识别具有高概率传播遗传疾病的胚胎。除了对家族突变的诊断外，对染色体的综合筛选是一个强有力的组合，特别是在单一试验中应用时。考虑到染色体异常在胚胎中很常见，这种异常会导致胚胎植入失败、流产和更多出生缺陷的发生率升高，因此在PGD的基础上加入全面的染色体分析是很有必要的。此外，由Karyomapping提供的有关减数分裂错误的额外信息对于夫妇决定下一步尝试哪种治疗干预特别有帮助。从理论上讲，对自发形成的非整倍体进行筛选，应该会增加这样一种可能性，即作为一种选择工具，非整倍体筛选可以优先考虑移植胚胎，从而在新的移植周期中实现更高的着床率和更低的流产率，并支持单胚胎移植政策，作为降低多胎出生率一部分。

Karyomapping的好处包括更成熟的分子细胞遗传学方法，了解非整倍体减数分裂起源的额外信息优势，可进一步提高非整倍体筛选后PGD的成功率，检测结构染色体不平衡也是目前Karyomapping技术的一个优势。嗣道泰国试管婴儿医院是泰国唯一拥有全基因组SNP array检测技术、NGS高通量测序技术、Karyomapping核型定位技术，不仅适用于上述的拷贝数变异，而且对单基因病、染色体数目和结构的异常有很好的解决方案，真正做到优生优育，防患于未然。

总之，由于马凡氏综合征是常染色体显性遗传，也就是说如果不表现出症状基本上就可以排除携带致病基因的可能。所以大家也不用担心，如果自身携带有致病基因的，那么在生育问题上一定要考虑到后代的优生优育问题，也就是采用核型分析（Karyomapping）技术来进行阻断，从而有效避免马凡综合征的遗传，做到真正的优生优育。