什么是16p11.2微缺失综合征

16p11.2缺失综合征是16号染色体一小段缺失引起的疾病。这种缺失发生在染色体中间的p11.2位点附近。

16p11.2缺失综合征患者通常存在发育迟缓和智力障碍。大多数也至少有一些自闭症谱系障碍的特征。这些障碍的特征是交流和社交技能受损，以及言语和语言发育迟缓。在16p11.2缺失综合征中，表达性语言技能(词汇和言语的产生)通常比接受性语言技能(理解言语的能力)受到更严重的影响。有些患有这种疾病的人会反复发作(癫痫)。

一些受影响的个体有轻微的身体异常，如耳朵位置低或部分蹼状趾(部分并指)。与普通人群相比，患有这种疾病的人患肥胖症的风险也更高。然而，16p11.2缺失综合征并没有特定的生理异常模式。即使是同一家庭的受影响成员，其症状和体征也各不相同。有些缺失基因的人没有发现身体、智力或行为异常。

16p11.2微缺失综合征的病因和遗传模式

16p11.2缺失综合征患者在16号染色体的p11.2位置丢失了大约600,000个DNA构建块(碱基对)，长度大小约为600 kb。这种缺失的片段，即在600 kb区域内包含超过25个基因，ALDOA、DOC2A、HIRIP3、MAPK3、PPP4C、SEZ6L2、TAOK2认为和疾病有关，而人们对这些基因的功能知之甚少，目前研究人员正在努力确定缺失的基因是如何影响16p11.2缺失综合征的。

同时，16p11.2缺失综合征被认为是一种常染色体显性遗传模式，家族中第一个16p11.2缺失症患者大多属于突变所造成，其子代无论男女都有50%的机率遗传到缺失的染色体而发病，属于体染色体显性的遗传模式。因为每个细胞中16号染色体的一个拷贝的缺失足以导致这种疾病的发生。然而，多数16p11.2缺失综合征病例并不是遗传的，这种缺失通常是生殖细胞(卵子和精子)形成或胎儿早期发育过程中的随机事件。得这病的患者通常并没有家族病史。而其后代中，往往会出16p11.2缺失/重复的现象。

16p11.2缺失综合征的症状

16p11.2缺失综合征主要表现为一定程度的发育迟缓、智力障碍和/或自闭症障碍(ASD)。发育迟缓对语言和认知功能的影响往往大于对运动功能的影响；智商得分范围从轻度残疾到正常，但那些在正常范围内的患者通常有其他问题，比如如语言学习迟缓或自闭症。

一些致病患者也会有更高的肥胖风险，比如可能会有癫痫和心脏缺陷风险。虽然16p11.2缺失综合征患者没有明显的生理特征的疾病，但已有多项研究报道了患者的症状正在变得多样化。具体如下：

• 发展迟缓：大多数16p11.2缺失症患者有不同程度的发育迟缓，特别是在语言表达与认知功能方面的认知发育。
• 认知障碍：患者的智商分数介于正常与轻度智能障碍，并常并有语言发育迟缓或泛自闭症障碍症候群。
• 语言迟缓：患者常延误至2岁后才会表达单字、3岁之后说出词组，且在语言的表达上，比接收语言的影响更大。
• 自闭症：并非每个患者都有自闭症的倾向，16p11.2缺失在临床上的外显率并非100%，依据统计，约1,105名儿童患者中仅有7位有自闭症(0.7%)。
• 颜面畸形：目前16p11.2缺失症候群患者的脸部没有特殊畸形模式的报告，可做为与其他疾病的诊断鉴别。
• 神经系统问题：依据患者脑部MRI的检查结果统计，16p11.2缺失症患者罹患癫痫或其他严重神经疾病的风险无明显增加。
• 肥胖：染色体16p11.2区域内的某些基因，如参与瘦素和胰岛素的信号SH2B1基因，该基因缺失会导致患者体重过重或肥胖。
• 精神疾病：除了泛自闭症障碍，曾有人报告16p11.2缺失症患者可能有精神分裂症、双相情感障碍、注意力不足过动症、恐慌症等问题，但确切相关性还有待进一步研究。
• 心脏畸形和疾病的关联：因为染色体16p11.2区域内含有HIRIP3基因，其缺失可能会导致患者有心脏卵圆孔未闭合(patent foramen ovale, PFO)或轻微的心脏、主动脉、主动脉瓣畸形等问题。

16p11.2缺失综合征的诊断

1.临床诊断

• 语言发展迟缓，特别是在语言的表达上，比接收语言的功能影响更大。
• 学习困难、智力障碍。
• 缺乏正常社交能力并可能伴有泛自闭症障碍症候群。
• 无特定模式的轻微面部畸形。

2.分子诊断

16p11.2微缺失常发生于16号染色体29.5-30.1 Mb区域内约550 kb DNA序列脱失，一般常规的染色体核型分析是无法侦测出此种缺失，须透过更细微的分子诊断方法才能做出正确的诊断。

• 微阵列基因芯片检查(Array genomic hybridization, array CGH)：目前临床上常用的芯片属于寡核甘酸平台，通常array CGH阳性的检查结果还需要探针更精密的芯片检查或定量聚合脢反应分析，方能确定DNA缺失的长度。
• 多重连接探针扩增分析(Multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA)：MLPA是一种定量合脢反应分析，能分析出DNA重复序列的数目。
• 荧光原位杂交分析(FISH)：FISH技术可侦测出DNA缺失，但无法确份缺失片段的大小。
• 定量聚合脢链连锁反应(qPCR)：qPCR是MLPA的修饰方法，同意样能确认DNA重复序列的数目。

MLPA、FISH与qPCR可直接作为16p11.2缺失的分子诊断方法，但目前是aCGH检查阳性结果作为最终确诊的依据。患有16p11.2缺失综合征的女性可在怀孕10~12周或15~18周时，采用绒毛膜绒毛采样或羊膜穿刺取得胎儿的染色体，通过检查该段DNA是否有缺失来确诊。

16p11.2缺失综合征的治疗和干预

治疗应针对具体的缺陷，对症治疗。包括完整的发育评估，由临床心理学家进行的神经心理测试；建立神经发育治疗和咨询小组；如怀疑癫痫发作，应找神经科医生诊治；因为从青少年时期开始肥胖的风险很高，所以要从小就养成健康的饮食习惯，注意食量，积极的生活方式；椎体异常的常规处理等。

而干预措施，目前分为产前诊断和遗传咨询2块。

1.产前诊断

对于有家族史的病例，通过羊膜穿刺术或绒毛膜绒毛取样和细胞遗传学分析进行胚胎植入前基因诊断或产前检测在技术上是可行的，但应在开始成家之前为受影响的个体提供遗传咨询。

2.遗传咨询

近端16p11.2微缺失综合征是一种相邻缺失综合征。近端16p11.2微缺失几乎总是新发出现，但在少数情况下可能以常染色体显性遗传自受影响的父母。除了产前诊断外，植入前诊断其实也应该纳入到现在的治疗方案中。泰国嗣道医院的医生告诉我们，若孕妇为16p11.2缺失综合征患者或第一胎为16p11.2缺失，建议下一胎行PGD（胚胎植入前产前诊断）

泰国三代试管婴儿的优势

产前诊断，也就是在孕期通过羊水等方法检测出基因缺陷，一旦确诊，就会建议终止妊娠，但是一旦终止妊娠，必然会对身体造成伤害，甚至造成继发性不孕。

胚胎植入前遗传学诊断(Preimplantation Genetic Diagnosis，PGD)，是取胚胎的遗传物质进行分析，诊断是否有异常，从中筛选健康的胚胎进行移植，从而防止遗传病遗传给下一代的方法。它可以在胚胎植入前，对胚胎进行遗传学诊断，将有致病基因FBN1的胚胎剔除，把正常的胚胎植入子宫，从而有效避免16p11.2微缺失综合征遗传给下一代。

单核苷酸多态性标记（single nucleotide polymorphisms ， SNPs）是指在基因组上单个核苷酸的变异，包括置换、颠换、缺失和插入。从理论上来看每一个SNP 位点都可以有4 种不同的变异形式，但实际上发生的只有两种，即转换和颠换，二者之比为2：1。SNP 在CG序列上出现最为频繁，而且多是C转换为T ，原因是CG中的C 常为甲基化的，自发地脱氨后即成为胸腺嘧啶。一般而言，SNP 是指变异频率大于1 %的单核苷酸变异。在人类基因组中大概每1000 个碱基就有一个SNP ，人类基因组上的SNP 总量大概是3 ×106 个。绝大多数疾病的发生与环境因素和遗传因素的综合作用有关，通常认为是在个体具有遗传易感性的基础上，环境有害因素作用而导致疾病。不同群体和个体对疾病的易感性、抵抗性以及其他生物学性状（如对药物的反应性等）有差别，其遗传学基础是人类基因组DNA 序列的变异性， 其中最常见的是SNP.易感基因的特点是基因的变异本身并不直接导致疾病的发生，而只造成机体患病的潜在危险性增加，一旦外界有害因素介入， 即可导致疾病发生。另外在药物治疗中，易感基因的变异造成药物对机体的疗效和副作用不同。

SNP 具有数量多，分布广泛，易于快速、规模化筛查，便于基因分型等特点。伴随着SNP 检测和分析技术的进一步发展，尤其是与DNA 芯片等技术的结合， SNPs 在基因定位中具有巨大优势和潜力， 并为DNA芯片应用于遗传作图提供了基础。由于基因芯片具有携带信息量大和检测方便的特点，使得用DNA 芯片对SNP 进行分析具有广阔的前景。DNA 芯片和SNP 分析已日益成为研究功能基因组学的工具。

核型分析（Karyomapping）是在SNP基础上的一种新型的染色体分析技术，结合PGD，可用于常染色体显性遗传16p11.2微缺失综合征的临床诊断，特别是在对卵裂期胚胎的单个囊胚进行全基因组扩增后，能高效、准确地鉴定出未受影响的胚胎。Karyomapping结合PGD技术，比单纯用PGD还有一个额外的优点，那就是不需要预先的临床检查(只需要来自父母和患病儿童的SNP序列信息)。

PGD的主要目的是识别具有高概率传播遗传疾病的胚胎。除了对家族突变的诊断外，对染色体的综合筛选是一个强有力的组合，特别是在单一试验中应用时。考虑到染色体异常在胚胎中很常见，这种异常会导致胚胎植入失败、流产和更多出生缺陷的发生率升高，因此在PGD的基础上加入全面的染色体分析是很有必要的。此外，由Karyomapping提供的有关减数分裂错误的额外信息对于夫妇决定下一步尝试哪种治疗干预特别有帮助。从理论上讲，对自发形成的非整倍体进行筛选，应该会增加这样一种可能性，即作为一种选择工具，非整倍体筛选可以优先考虑移植胚胎，从而在新的移植周期中实现更高的着床率和更低的流产率，并支持单胚胎移植政策，作为降低多胎出生率一部分。

在目前的研究中，Karyomapping的好处包括更成熟的分子细胞遗传学方法，了解非整倍体减数分裂起源的额外信息优势，可进一步提高非整倍体筛选后PGD的成功率，检测结构染色体不平衡也是目前Karyomapping技术的一个优势。