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RSPH9基因突变,该怎么办?可以做试管婴儿吗

时间: 2020-11-23 15:18:28 作者:海外文献整理

什么是RSPH9基因?

RSPH9基因又叫星条状头部组件基因9(radial spoke head component 9),这是一种构建精子鞭毛和纤毛的头部的蛋白。一旦发生RSPH9基因缺陷,则会直接导致精子鞭毛多态性(MMAF)的产生。

为何RSPH9基因突变会导致畸形精子症?

原发性睫状运动障碍(PCD)是由活动性纤毛功能障碍引起的,通常以新生儿呼吸窘迫和慢性鼻肺疾病为特征,这些疾病可能伴有器官侧面缺陷(异位症),以及后来的男性不育。它在遗传上是异质的,据报道有30多个致病基因,约占病例的65%。与表现出由纤毛内达因臂(IDA)和N-DRC缺陷并伴有中心对畸变引起的经典原发性睫状运动障碍症状的人群相反,该研究与一起鉴定出携带突变的患者仅影响中央的一对微管,而这些微管没有侧向缺陷。值得注意的是,从该原发性睫状运动障碍亚人群收集的临床数据表明,携带有缺陷的中央微管对的鼻上皮纤毛的运动是圆形的,与健康纤毛的平面搏动明显不同。这种运动让人想起没有中央微管对的结节纤毛。因此,对于具有中枢对异常的患者不存在左右不对称缺陷的可靠解释是淋巴结纤毛表现出正常的运动和搏动频率。

原发性睫状运动障碍是一种遗传性睫状运动性疾病,其特征是慢性肺部疾病,随机的身体偏侧性和不育。 PCD中的慢性肺部疾病是粘膜纤毛清除能力受损的结果,通常会导致反复出现的气道感染,支气管扩张和肺功能逐渐丧失。诊断通常会延迟,特别是在缺少典型临床症状(例如眼睑反转)的情况下。由于疾病的表型异质性以及执行和解释诊断测试的困难。

运动性纤毛的轴突由200多种蛋白质组成,形成9个外围微管对偶的特征结构,每个对偶带有一对外部(ODA)和内部动力蛋白臂(IDA),一个中央微管对以及9个连接径向辐条。迄今为止,据报道至少有40个基因突变引起PCD,占全世界各种PCD队列中高达75%的遗传学诊断。放射状辐照头蛋白RSPH9中的缺陷已与PCD相关联。

我们已经鉴定出PCD家族中编码中央辐纹小头对缺陷的两个编码放射状轮辐头部蛋白的基因RSPH9和RSPH4A的突变。这是PCD基因的第一篇报道,该基因引起与纤毛-轴突蛋白缺陷相关的疾病,而不是外部动力蛋白臂的缺失或减少。使用模型生物,我们还显示RSPH9在纤毛上皮细胞中表达,而基因敲除和模仿突变均发现其对纤毛运动有明显的损害作用。

RSPH9基因突变的机理

对衣原体RSP9突变的分析表明,与等位基因无效的人相比,鉴于这些鞭毛中保留了一些鞭毛功能,因此人类RSPH9 突变很可能是亚型的。 RSPH9残基Lys268在所有哺乳动物中都是保守的,但在某些非脊椎动物和纤毛中却没有。这可能反映了不同物种纤毛之间的功能差异,或者可能是这种氨基酸的丧失而不是其特定的化学性质才是导致疾病的原因。而在受影响患者中整个开放测序表明,突变等位基因的群体频率与致病性隐性突变的预期频率没有显着差异。

我们期望我们在RSPH9中鉴定出的三个的无意义突变更可能是无效等位基因,因为它们被预测会导致过早的蛋白质截断,但这需要进一步的功能性工作来确认。这些RSPH9突变预测“径向辐条结构域”的破坏。尽管RSPH9直系同源物被认为富含脯氨酸,但无法通过计算机建模在两个放射状辐头蛋白质中鉴定出其他功能域,从而阻止了显着的基因型-表型预测。

如何解决基因缺陷引起的男性不育?

解决方案有2项,一项是基因检测予以确诊,一项是供精人工授精(AID,Artificial Insemination by Donor Semen)。

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而后者则是在已经知晓男性精子缺陷的情况下,采用捐献者的精子进行受精的方法。人工授精也分2种,一种是将精子直接注射到女性生殖道内,依然需求精子通过输卵管找到卵子与卵子授精形成受精卵,再回到子宫腔内(体内受精)。当然,也可以采用体外试管婴儿的方法,也就是将其他捐献者的健康精子在实验室条件下和女方的卵子结合受精,然后等胚胎(受精卵)成熟后再移植回母体的手段。

以前所有与RSPH9相关的PCD的研究旨在确定RSPH9基因突变在PCD病因中的作用,因此对具有经典PCD临床特征的患者采用连锁分析方法。但是,RSPH9基因突变编码的间歇性超微结构缺陷(很难通过TEM进行诊断)和HSVM上的细微的纤毛搏动异常。因此,很可能没有诊断出许多患者,因此,RSPH9基因突变的真实临床范围仍然非常未知。

轴突超微结构变化的确定受到方法学限制。特别是,观察结果反映了对整个组织的采样,因此可能错过了睫状结构的局部变化。观察到的结构变化似乎根据物种,细胞器类型,涉及的蛋白质和特定突变而变化。人活动性纤毛中RSPH4A的截短突变与中枢对的缺失有关,但对于衣藻pf17中的RSP9截短突变,中枢对保留但被置换。RSPH4A和RSPH9蛋白对辐条头结构的不同贡献尚不清楚。此外,尚不清楚纤毛和鞭毛之间中央对结构约束和波形的差异是否可以解释这种差异,或者人类患者是否可能比衣藻突变体具有更多完整和功能完备的radial骨头。在RSPH9中具有单氨基酸缺失的人类中,结构后果是不同的,只有中枢对微管局部丢失,这可能反映了预期的较轻度突变。在具有RSPH9 p.Lys268 del突变的两个家族中,实际上在UCL152家族中记录了正常的中心对超微结构,但是鉴于UCL146有共同的突变,因此似乎观察到了较小的中心对缺陷。如果没有在UCL146中进行的更详细的采样(包括生成纵向截面),UCL146中的ULC可能会错过UCL152中的检测。

我们观察到的由患者和模型生物中的RSPH9和RSPH4A缺陷引起的功能性后果支持spoke骨辐照头和中枢对微管在确定纤毛搏动波形而非速度方面起着更重要的作用,尽管速度也会受到影响。这与观察到的控制中枢对缺损患者的纤毛轴突速度的产生动力的达因臂的保留相一致。9+2运动纤毛和9+0节点纤毛的自然运动是不同的:9+0纤毛具有圆周运动,而不是9+2纤毛的平面“鞭打”运动,具有有效的和恢复的冲程。在斑马鱼以及RSPH9和RSPH4A患者中,radial骨辐条头功能的改变导致9+2纤毛运动,类似于这种更简单的9+0旋转纤毛运动。这与先前的证据一致,即9+2纤毛中of骨辐条头中心对相互作用的断开会导致从正常平面运动变为异常运动。例如,抗体先前已证明对海胆的RSPH4A会影响精子鞭毛的搏动模式,但不会影响速度,从而将运动从平面运动改变为圆形运动。

在RSPH9和RSPH4A患者以及rsph9斑马鱼变体中观察到的正常偏侧性与以下观点一致:放射状辐条蛋白对于淋巴结睫状功能不是必需的。它们在波形中的作用在含有中央对的9+2纤毛中显得更为重要。我们从原位杂交观察到,Rsph9在小鼠淋巴结纤毛(缺乏中央对)中表达,表明它是冗余的,或者是替代的,也许是结构性的。径向辐条头蛋白在胚胎节点的精确功能可能与9+0节点纤毛和9+2运动纤毛波形差异的分子基础有关,并且仍然引起人们的极大兴趣。然而,关于不同纤毛类型的结构和功能之间的相关性,许多悬而未决的问题仍然存在。

总之,我们的观察为into状辐状头蛋白在纤毛和鞭毛的结构和功能中以及在原发性睫状运动障碍的分子遗传学基础上的作用提供了新的见解。 RSPH9和RSPH4A代表具有中枢对缺陷的PCD病例以及轴突动力蛋白臂被保留且患者没有显示侧偏缺陷的良好候选疾病基因。 RSPH9和RSPH4A的表征以及PCD分子基础的不断阐明为非侵入性诊断提供了新的机会,并且至少在某些模型生物中,我们显示出的新疗法的可能性是可逆的(可修复的)分子缺陷。

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