什么是甲基丙二酸血症

甲基丙二酸血症是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是机体无法正常处理某些蛋白质和脂肪(脂质)代谢。甲基丙二酸血症通常出现在婴儿早期，婴儿会出现呕吐、脱水、肌张力减退、发育迟缓、过度疲劳(嗜睡)、肝肿大、不能按预期速度生长(发育不良)等情况。长期的并发症包括喂养问题、智力障碍、慢性肾脏疾病和胰腺炎。如果不进行治疗，部分患者可能会出现昏迷和死亡。

甲基丙二酸血症是由四种氨基酸(蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)代谢酶缺陷引起的有机酸血症。这导致血液和身体组织中甲基丙二酸含量异常升高。急性发作时，可出现嗜睡、昏迷和癫痫发作。这种疾病可能是由于缺乏一种或多种酶（如甲基丙二酰辅酶a突变酶、甲基丙二酰外消旋酶或腺苷钴胺合成酶）引起的，甲基丙二酸盐是氨基酸代谢的产物，其在尿液中的排泄异常高，也是该疾病的一个标志，因此也有称之为甲基丙二酸尿症。

甲基丙二酸血症症状

甲基丙二酸血症的发病通常发生在出生后的最初几个月，症状包括嗜睡、发育不良、反复呕吐、脱水、呼吸窘迫、肌张力下降、发育迟缓、癫痫或肝脏肿大。血液和尿液化验结果显示在血液和尿液中甲基丙二酸含量异常高，这通常也会引发代谢性酸中毒，从而引起血液或尿液出现酮血症/高氨血症/高血糖素血症等，而白细胞、血小板和红细胞的浓度也低于正常水平。

在某些情况下，对于MMA的不当处理方案也会诱发更严重的后果，例如不遵照医嘱的禁食，可能会导致患者出现更严重的症状（学术上叫做“失代偿期”），例如癫痫、肾功能衰竭、胰腺炎、呼吸困难、体温过低、丧失意识等。由于婴幼儿体质特殊，即使采用最好的医学干预手段，仍有部分MMA患者也会因此而代偿失调。当然，有些轻度MMA患者也可能在成年后首次出现MMA相关的症状。

流行病学

甲基丙二酸血症(MMA)是一种罕见和严重的遗传疾病，影响身体多个组织系统的正常代谢，据估计，每10万人中就有1人患有这种疾病。

甲基丙二酸血症病因

目前认为，MMUT、MMAA、MMAB、MMADHC和MCEE基因突变导致甲基丙二酸血症，甲基丙二酸血症对于患者的影响主要取决于基因突变的种类和严重程度。大约60%的甲基丙二酸血症病例是由MMUT基因突变引起的。这个基因负责提供制造一种叫做甲基丙二酰辅酶a的突变酶。这种甲基丙二酰辅酶a突变酶与维生素B12(也称为钴胺素)协同工作，用于分解多种蛋白质(氨基酸)、脂质和胆固醇等。MMUT基因的突变改变了酶的结构并减少了酶的数量，从而阻止了这些蛋白质分子的正常分解。因此，甲基丙二酸和其他的有毒化合物会积聚在人体的器官和组织中，最终导致甲基丙二酸血症的发生。

MMUT基因的突变同时会阻止其他功能性酶的产生，而有些甲基丙二酸血症是由MMAA、MMAB或MMADHC基因突变引起的。由MMAA、MMAB和MMADHC基因产生的蛋白质是甲基丙二酰辅酶a突变酶正常工作所必需的。影响这三个基因产生的蛋白质的突变会削弱甲基丙二酰辅酶a突变酶的活性，导致甲基丙二酸血症，但真正比MMUT基因引起的症状更轻一些。

也有部分甲基丙二酸血症患者是由MCEE基因突变引起的，这个基因产生一种叫做甲基丙二酰辅酶a抑制酶的物质，与甲基丙二酰辅酶a突变酶一样，这种酶也在蛋白质、脂质和胆固醇的分解中起作用，甲基丙二酰辅酶a的功能紊乱导致轻度的甲基丙二酸血症。

从代谢角度来说，甲基丙二酸血症属于先天性代谢失调的疾病，代谢的先天性错误是由导致代谢问题的不同遗传缺陷引起的。由于甲基丙二酰辅酶A (CoA)被甲基丙二酰辅酶a突变酶转化为琥珀酰辅酶a的过程中也需要维生素B12的残余，因此如果有维生素B12代谢缺陷，通常也会导致甲基丙二酸血症的发生。因此在临床治疗上，医生通常会首先考虑补充维生素B12，并把甲基丙二酸异常升高，视为维生素B12缺乏的指标。

甲基丙二酸血症遗传模式

甲基丙二酸血症(MMA)通常在出生后的一年内可以被确诊，这种疾病是一种常染色体隐性遗传疾病，这意味着有相关基因缺陷的父母有25%的几率将该病遗传给后代，但父母本身并无疾病症状。换句话说，如果有一对夫妇头一胎生下了一个MMA患者，那么下一胎再生MMA的概率依旧为25%。

甲基丙二酸血症治疗

目前对于MMA的治疗都是基于特定症状的治疗，由于MMA是先天性遗传疾病，所以只能对症缓解，无法根治。对于MMA的失代偿期是紧急情况，需要及时干预，不然可能会诱发如呼吸困难之类的高风险。例如，这些患者可能需要静脉输液葡萄糖、严格控制蛋白质摄入、血液透析去除体内有毒代谢物等。

对于普通MMA患者来说，严格的饮食管理师必须的，MMA患者应与经验丰富的饮食专家密切合作，对于饮食格外关注，包括低蛋白饮食和避免氨基酸异亮氨酸/缬氨酸/苏氨酸和蛋氨酸的大量摄入，并考虑口服维生素B12来维持正常机体代谢。

甲基丙二酸血症遗传咨询

由于甲基丙二酸血症是常染色体隐性遗传疾病，这意味着患者都有相关的MMA家族遗传病史，所以早期诊断和治疗非常关键，尤其是对于有MMA家族史或已经育有MMA患儿的家庭来说，遗传咨询非常有用，对于后续备孕或产前检查也十分重要。

遗传咨询是向个人和家庭提供关于遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和生育决定的步骤，一般需要遗传学家调查家族史及遗传病史情况后，进行遗传风险评估。由于甲基丙二酸血症（methylmalonic aciduria，MMA）以常染色体隐性方式遗传，因此父母双方有相关基因异常，其后代就有25%几率得甲基丙二酸血症，一般推荐使用泰国试管婴儿技术（PGD）进行干预。

PGD又叫胚胎植入前筛查，现在也有叫植入前基因检测(PGT-M)，是一种检查胚胎基因或染色体异常的基因技术，经过测试的胚胎如果没有胚胎异常（如没有MMUT、MMAA、MMAB、MMADHC和MCEE基因突变），将放回子宫继续发育。从临床上看，胚胎通常是在出生后2-6天植入子宫的(即新鲜胚胎移植)，但现在，更常见的是冷冻胚胎，以便让女性有更多的时间调理身体，方便后续植入。

这一技术和常规的试管婴儿技术（IVF）非常类似，所不同的是，PGD会对植入前的胚胎做进一步的基因检测，从中排除掉有染色体异常或遗传病的胚胎，从而保证植入子宫体内的胚胎不会患有甲基丙二酸血症（MMA）。

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