X连锁隐性遗传-湿疹血小板减少免疫缺陷综合征

时间: 2019-06-19 16:22:03 作者:嗣道

湿疹血小板减少免疫缺陷综合征的定义

湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征,是一种X-连锁的原发性免疫缺陷病,是由基因突变引起,以免疫缺陷、湿疹和血小板减少三联征为典型临床表现,这类病症一般女性携带致病基因但不发病,男性易发病且死亡率极高。

人群中发病率约为10万至100万分之一,多见于六个月以内的男婴起病,成人罕见。血小板减少症伴血小板体积较小从出生就存在,而且是普遍的表现。其他特点随着时间的推移表现各异,特别是可影响先天性体液和细胞免疫应答的免疫缺陷,而且患者容易发生白血病和淋巴瘤。这个综合征包括一系列不同严重程度的疾病,且严重程度与造血细胞 WAS 蛋白 (WASp) 的表达有关。除罕见情况外,携带者完全无症状。

湿疹血小板减少免疫缺陷综合征的临床症状
  • 多见于男孩。
  • 出血倾向:是WAS最重要的临床特征,患者在出生后即有出血倾向,可表现为淤斑、紫癜、鼻出血、牙龈出血、血尿、血便、呕血、结膜下出血、颅内出血等。
  • 湿疹:是WAS的另一个特征性表现,常出现在生后数月。随年龄增长,湿疹可变得严重而难于控制。湿疹特征性分布于头面部、前臂和腘窝,但在病情进展时可遍布全身。有的湿疹伴出血或感染。
  • 反复感染:大多数患者会发生反复感染,尤其是肺炎、中耳炎、脑膜炎、上呼吸道感染和皮肤感染等。
  • 其他:常见肝脾大。有的患儿有关节炎、自身免疫性溶血性贫血、肾脏疾病等。较为年长患儿易发生恶性疾病,特别是淋巴网状系统恶性肿瘤。
  • 不典型的患儿无反复感染及湿疹。

患者通常会患有微血小板减少症,即血小板的数量及大小会减少,这种血小板异常,通常从出生时就会出现,使患儿轻微创伤后即可导致瘀伤或长时间出血。

湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征会导致T细胞缺陷,可导致各种免疫疾病和炎症性疾病的风险增加。许多患有这种疾病的人同时也会出现湿疹,这是一种炎症性皮肤疾病,其特征为出生后数月即可出现红色湿疹,常见于头面部、前臂和腘窝等部位。该病会增加自身免疫性疾病及炎症性疾病的风险外,其患癌的风险也会增加,如淋巴瘤等。

湿疹血小板减少免疫缺陷综合征的发病机制

WASp是一个独特蛋白质家族中的成员,这些蛋白质通过激活肌动蛋白相关蛋白(actin-related protein, Arp)2/3介导的肌动蛋白聚合,将信号传导通路与肌动蛋白细胞骨架重构联系在一起。WASp蛋白家族的特征是:其C-末端结构域包括一个共同的肌动蛋白单体结合基序(即verprolin蛋白同源结构域)及一个可结合并激活Arp2/3复合体的中央酸性区。

WASp仅在造血细胞的细胞质中表达,在肌动蛋白细胞骨架重塑中起至关重要的作用。WASp缺失可影响免疫突触的形成,免疫突触是T细胞与抗原提呈细胞相互作用的位点,该位点依赖于所谓的脂筏的生成,脂筏可提供一个募集关键分子的平台,以确保免疫突触的稳定性。因此,由于细胞骨架重构异常导致T细胞功能缺陷,从而导致迁移和黏附受损,且由于突触形成异常导致T细胞与其他细胞的相互作用不足。由于T细胞功能异常,B细胞稳态受到干扰,导致循环中的成熟B细胞、脾边缘区的前体细胞及边缘区的B细胞选择性耗竭。淋巴细胞数量随时间推移而下降的现象可能是细胞死亡加速导致。

湿疹血小板减少免疫缺陷综合征的遗传模式

X-连锁无丙种球蛋白血症为X连锁隐性遗传,大致有如下规律:

X连锁隐形遗传

  • 如果携带者为女性,其下一代男孩有50%概率遗传到该变异而导致相关疾病表现;下一代女孩有50%概率遗传到该变异,但无疾病表现(携带者)。
  • 如果携带者为男性,其下一代男孩不会遗传该变异;下一代女孩有100%概率遗传到该变异,但无疾病表现(携带者)。
湿疹血小板减少免疫缺陷综合征的治疗
1.对症治疗

支持治疗和抗生素的预防治疗是必需的,如使用复方磺胺甲唑预防肺孢子菌肺炎等。必要时可予静脉滴注丙种球蛋白、血小板输注和脾切除术。严重的湿疹可使用糖皮质激素治疗。

总体预后不佳,若不进行造血干细胞移植,终将因感染、出血和恶性肿瘤等并发症而死亡。造血干细胞移植等治疗有助于改善预后。

2.造血干细胞移植

造血干细胞移植是目前根治WAS最有效的方法。患儿确诊后应尽早行造血干细胞移植。

湿疹血小板减少免疫缺陷综合征的生育干预

可以通过BTK基因检测进行遗传病筛查,也为后代的优生优育提供了遗传咨询依据。如果想避免避免将致病基因遗传给下一代,可以通过三代试管婴儿技术,在制备胚胎时有效筛别。

三代试管婴儿技术,在传统试管婴儿基础上,加入了染色体筛查。在胚胎移植前,通过染色检测,筛选出优质胚胎,确保婴儿不再患有染色体疾病(包括WAS和其他染色体综疾病),从而提升试管成功率。尤其适用于伴侣双方中至少一人患有染色体遗传病(或为该类遗传病的携带者)以及已经生育过WAS孩子的家庭。

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