什么是15q11.2 BP1-BP2微缺失

15q11.2 BP1-BP2微缺失(Burnside-Butler易感性位点)是一种新出现的疾病，文献报道有200多例。TUBGCP5、CFYIP1、NIPA1和NIPA2基因位于15号染色体区域，当单独受到干扰时，已知会导致神经、认知或行为问题，并在Prader-Willi和Angelman综合征中发挥作用。这些综合征是人类基因组印记的第一个例子，通常由缺失引起，但涉及远端染色体15q11-q13的断点BP3和近端放置的不同亲代起源的断点BP1或BP2。典型的15q11-q13缺失包括BP1和BP3，典型的II型缺失包括BP2和BP3。几项研究表明，在Prader-Willi和Angelman综合征中发现的I型缺失较大的个体与II型缺失较小的个体相比，其神经发育症状更为严重。

患病人群

据报道，这种情况包括发育迟缓(73%)和语言障碍(67%)，其次是运动迟缓(42%)、ADD/ADHD(35%)和自闭症谱系障碍(27%)。新发频率估计为5 - 22%，外显率低，可能与亚临床表现或家庭成员的临床信息不完整有关。在一项针对接受遗传服务和染色体微阵列分析的神经或行为问题患者的研究中发现，患病率为0.6至1.3%。

15q11.2 BP1-BP2微缺失症状

15q11.2 BP1-BP2区域的易感性位点可以有广泛的临床表现包括智障和语言延迟超过三分之二的患者中发现这种删除连同神经发育行为干扰(自闭症,共济失调,缺乏协调、添加、癫痫),精神问题(精神分裂症)和/或轻微变形特性。并不是所有微缺失的个体都会表现出已知的临床表现，这是进一步解释这种新出现的微缺失障碍的非外显性的研究领域。15q11.2 BP1-BP2微缺失包含一个500kb的区域，位于染色体15q11-q13区域的近端长臂断点BP1和BP2之间，涉及四个基因（TUBGCP5, CYFIP1, NIPA1, NIPA2)。据估计，这种新兴的细胞遗传疾病的患病率为0.6%-1.3%，患者通常由于无法解释的行为、认知和精神问题而接受遗传服务和染色体微阵列分析。与没有已知或公认表型的对照组相比，患病率估计增加了2至4倍。

Cox和Butler(2015)报告了一篇文献综述和对200例已识别的15q11.2 BP1-BP2微缺失个体的临床特征的总结，并将其分为五类:

• 发育(73%)和言语(67%)延迟;
• 畸形耳(46%)和腭部异常(46%);
• 写作(60%)和阅读(57%)困难，记忆问题(60%)和语言智商得分≤75 (50%);
• 一般行为问题，包括行走等(55%)
• 大脑成像异常(43%)

此外，还有一些不是太常见的临床特征，如癫痫发作(26%)、自闭症谱系障碍(27%)、注意力缺陷障碍/多动障碍(35%),精神分裂症/偏执性精神病(20%)。并不是每个人都有上列的所有临床症状,然而,这些患者中总有一些共同的临床表现，所以有经验的医生可以据此推测出其遗传机制。具有轻度畸形特征的神经精神障碍和行为障碍与15q11.2 BP1-BP2区域的基因组失衡(包括微缺失)有关，在那些包含该染色体缺失但需要更多研究的区域，存在不完全外显或可变表达。

15q11.2 BP1-BP2微缺失病因

人类15号染色体被定义为一个以高聚合为中心的染色体，包括位于染色体近端长臂的5个常见断点位点(15q11-q13)，被称为BP1-BP5，断点BP1和BP2位于15q11-q13区域的近端，而断点BP3、BP4和BP5位于该区域的远端。在该区域内发现一簇低拷贝的DNA重复，并在减数分裂期间促进同源染色体15s的错配，导致异常或非等位基因的染色体排列或重组和染色体异常，这些低复制重复序列被称为重复序列并包含伪基因。这些在断点BP1、BP2和BP3中发现的重复序列的特征是在BP3处存在HERC2基因，在断点BP1和BP2处存在HERC2伪基因。

人类基因组印记错误的第一个例子是Prader-Willi综合征(PWS)和Angelman综合征(AS) ，这两种综合征在临床上是完全不同的，最常见的原因是PWS中父系染色体15q11-q13区域的缺失或AS中母系染色体15区域的缺失。两种综合征中15q11-q13缺失的不同亲本来源均涉及BP3远端断点和BP1近端或BP2近端断点，区域内15q11-q13的典型缺失现在被分为I类涉及断点BP1和BP3，或II类型涉及断点BP2和BP3，较大的I型缺失约为6.6 Mb，较小的II型删除约为5.3 Mb。

15q11.2 BP1-BP2区域的四个关键基因NIPA1, NIPA2, CYFIP1和TUBGCP5，其与断点BP1和BP2跨度大约500 kb，这4个基因高度保守，双等位基因表达，NIPA1基因(在Prader-Willi/Angelman综合征1中无印迹)是研究最多的基因，突变时会引起常染色体显性遗传的痉挛性截瘫和姿势障碍，这个基因也被认为是介导Mg2+转运的，并且在大脑中高度表达。第二个基因是NIPA2，其编码的蛋白在肾Mg2+转运中起作用，当发生突变时，会导致儿童缺乏性癫痫。TUBGCP5 (tubulin gamma complex associated protein 5)基因与注意缺陷多动障碍(ADHD)和强迫症(OCD)相关。CYFIP1 (cytoplasmic fragile X mental ation 1 FMR1 interaction protein 1)是一种产物与FMRP相互作用的基因，FMRP是由FMR1基因编码的蛋白，与脆性X综合征(FXS)相关，FXS是家庭中最常见的智障病因。FXS主要影响男性。这两个相互关联的基因的蛋白质产物位于不同的染色体上在大脑中发现的mrna的调控中发挥重要作用。此外，最近对15q11.2 BP1-BP2微缺失患者的干细胞研究显示，树突棘的形成异常，这表明树突棘在神经发育中发挥了作用。

PWS或Angelman综合征患者在15q11.2 BP1和BP2基因组区域内具有不同的遗传亚型，这是一种受干扰的基因表达模式和相关的行为发现。因此,伯恩赛德总结发现病人群体的遗传服务的大型商业高分辨率染色体微阵列基因检测实验室,发现0.86%的近17000人研究有一个异常,删除或复制的15 q11.2 BP1-BP2区域。他们报告了69名存在15q11.2微缺失的受试者和77名存在微重复的受试者，进一步证明了该基因组区域是神经功能障碍和发育障碍的易感位点。更具体地说，15q11.2 BP1-BP2微缺失与语言或运动迟缓、自闭症、行为问题、癫痫以及偶尔的畸形或先天性异常有关。

随后，Abdelmoity等人(2012)报道了1654例儿童神经系统疾病患者，其中21例(1.27%)存在15q11.2 BP1-BP2缺陷或微缺失。在他们的报告中，21例遗传服务中出现缺陷或微缺失的患者中有87.5%存在缺失和发育迟缓或学习问题。在本研究之后，Cafferkey等人(2012)的报告显示，在14,605名转到微阵列分析的患者中，83名(0.57%)存在15q11.2 BP1-BP2微缺失;绝大多数表现出行为或发育问题，如NIPA1、NIPA2、TUBGCP5和CYFIP1基因缺失导致的运动迟缓——这些基因都位于容易发生微缺失或微复制的被删除区域。

15q11.2 BP1-BP2微缺失遗传模式

虽然在15q11.2 BP1-BP2区域均可识别到微缺失或微重复，但并非所有个体均具有明显的临床表型或临床影响，且所包含的基因致病性外显率不完全或较低，且具有与显性遗传基因类似的可变表达。文献中总结的来自66,462个个体的数据表明，0.25%的个体存在15q11.2 BP1-BP2微缺失的外显率估计为10.4%，表示与一般人群相比，外显率估计增加了两倍，这可以用缺乏或不完整的遗传数据来解释。与其他微缺失综合征相比，较高的外显率常出现在具有更多新生频率的拷贝数变异中，而较低的外显率估计值可能反映亚临床表现或特征的表现，这些特征被认为是疾病的组成部分，包括受影响个体的父母或对照组中的神经精神障碍。

在整个患者研究队列中发现了更多的男性，但是与男性相比，有更多的女性表现出微缺失。没有根据性别描述明显的临床差异，也没有发现或讨论母体效应。需要对其他具有15q11.2 BP1-BP2缺失的家庭的其他家庭成员（和父母）进行更详细的神经精神病学和行为评估，以及更复杂的基因测试，以更好地表征细胞遗传学缺陷与临床表现之间的关系（变异性和严重性） ）。该测试可能包括15q11.2 BP1-BP2区域中的四个基因的下一代（外显子组）测序或靶向测序（或常见途径中的相关相互作用基因，结合“受影响”和“非”的详细行为/精神病/认知指标）有或没有微缺失的“受影响”家庭成员，这将可以确定家庭中“正常”或未缺失等位基因的编码遗传状态。此外，临床描述和表型发现可能不完整，或父母无法获得和其他具有微缺失而没有共同努力的家庭成员，需要进行此类测试和详细评估，以彻底解决这些问题以及基因型与表型的关系。

据报道，15q11.2 BP1-BP2缺失是新生的，个体范围为5％至22％，而Cafferkey等人研究了迄今为止该微缺失的遗传数据。 在43位具有这种微缺失的受试者中，有22位个体（51％）从父母那里遗传了染色体，没有已知的健康或学习/行为问题。 29个个体中有10个（35％）从异常父母那里继承了微缺失。因此，可以初步断定为常染色体显性遗传，虽然临床上的症状几乎可以忽略不计。

15q11.2 BP1-BP2微缺失诊断

报告具有15q11.2 BP1-BP2微缺失的个体可能具有广泛的临床特征和表现，在这种新兴的微缺失疾病中尚未建立正式的诊断标准。患有缺失的个体没有在疾病中独特或明确看到的明显或独特的临床发现，但是他们可能会出现神经发育行为问题或身体异常。因此有必要进行更详细和全面的研究，以进一步表征在这种疾病和临床表现范围内常见的低渗透率或不完全渗透率和可变表达能力的分子机制。

基因组座标代表与15q11.2 BP1-BP2微缺失易感性基因位点相关的最小缺失大小，并毗邻基因组区域中的四个基因（CYFIP1，TUBGCP5，NIPA1，NIPA2）。删除的坐标可能会根据测试实验室所使用，设计和验证的阵列以及遗传技术水平的不同而有所差异。基因组坐标也可以随着从一个人类基因组构建更新到另一个人类基因组构建而改变。由于15q11-q13区近端断点BP1或BP2附近是否存在节段重复，因此根据给定的基因组位置计算的微缺失大小也可能与预期的微缺失大小略有不同。

15q11.2 BP1-BP2微缺失的诊断是通过使用几种类型的基因测试方法在15号染色体的近端长臂之间在断点BP1和BP2之间删除500kb的杂合缺失来完成的15q11.2 BP1和BP2区域中的四个基因高度保守并双等位表达，由于在这些近端断点处常见的DNA低拷贝重复序列或双重复序列，在后代中易于形成微缺失或大重复，导致同源性错位减数分裂中的15s染色体导致该区域的缺失或重复。这些基因然后单独或共同成为候选对象，以引起行为问题和临床变化，而这种行为问题和临床变化发生在使用高分辨率微阵列观察到的这种新兴的细胞遗传学疾病中，并且在常规或高分辨率染色体研究中不使用新的遗传技术和生物信息学方法在计算机辅助下不可见基于程序的分析程序，可分析数十万至数百万个全基因组DNA探针，包括拷贝数和单核苷酸多态性（SNP）。

15q11.2 BP1-BP2微缺失治疗

治疗的目的是根据临床遗传学评估、神经心理学、认知和发展行为评估，由训练有素的临床遗传学家、心理学家、心理测量学家和发展专家来解决每个受影响个体的具体特征或临床问题。

当出现微缺失综合征时，可能需要医疗保健提供者和专家注意，逐案治疗，并根据所确定的神经发育、认知和行为问题、发病年龄和家族史，将涉及医疗干预和精神病学/行为疗法。如前所述，其他临床特征如畸形和先天性异常(如腭裂)、言语和语言迟缓、平衡问题、多动症、ADD、自闭症和认知障碍、癫痫和精神疾病(精神分裂症)将需要护理，并取决于发病年龄、严重程度和持续时间。临床遗传学和家庭成员遗传咨询以及高危人群的遗传检测是必要的。目前，染色体15q11.2 BP1-BP2微缺失可通过染色体微阵列分析在产前检测到，一旦发现，应进行遗传咨询，提供有关该疾病的信息，并检查相关特征，如先天性异常，则可以考虑打胎。

15q11.2 BP1-BP2微缺失遗传咨询

根据诊断年龄和临床问题及发病的严重程度，定期进行发育、言语和行为评估。如有需要，可转介健康相关专家进行早期干预，并登记参加专门的发展项目和干预措施，以解决这些问题并治疗这些问题，当然也可以考虑尝试做泰国试管婴儿技术予以解决。

随着基因技术的进步和检测的普及，15q11.2BP1-BP2微缺失正逐渐成为一种相对常见和公认的疾病，其易感性位点与一系列临床发现和表现相关，外显率约为10%。大约一半的缺陷是由明显健康的父母遗传的，而35%的父母会有异常表现。而泰国试管婴儿技术，尤其是三代试管婴儿技术（PGD），可以在传统试管婴儿（IVF）流程中，结合SNPs技术，对于患有15q11.2 BP1-BP2微缺失的胚胎予以筛查，从而保障植入子宫的胚胎是健康的。