什么是脆性X染色体综合征

脆性X染色体综合征（FXS）是一种X连锁遗传疾病，通常会导致一系列的智力发育问题，包括学习障碍和认知障碍。相对而言，男性患者比女性患者的症状要严重得多。

FXS患者通常在2岁左右就会出现语言发育迟缓的现象，多数患者会表现出轻度或中度的智力障碍，也会有过度焦虑或思维过度活跃的现象，如坐立不安和容易冲动的行为等，这会导致他们有注意力缺陷障碍（ADD）和自闭症倾向，部分患者会有癫痫症状。大多数患者都有明显的面部特征，包括长而窄的脸，大的耳朵，突出的下巴和前额，异常灵活的手指，扁平的脚，以及男性患者的睾丸变大(大睾丸症)。

FXS的病因是由于X染色体上的FMR1基因突变引起的，该基因主要负责生产一种FMRP的蛋白，这种蛋白主要负责大脑的正常发育。当FMR1基因突变时，大脑无法获得FMRP蛋白，从而导致大脑发育受阻，从而影响到患者的运动和语言表达能力。

与其他基因突变相比，FMR1基因突变是很奇特的。FMR1基因突变片段上有一段遗传不稳定的三核苷酸重复序列（CGG），如果CGG的个数少于55个，则不会表现出临床症状；如果CGG重复序列在55-200之间，则称为“预突变”，该突变可以遗传并携带，但不会表现出临床症状；如果CGG重复序列＞200，则会出现FXS相关的疾病特征。

据统计，每4000名男婴中就有一人会患有FXS，而每8000名女婴中就会有1人患有FXS。

脆性X染色体综合征症状

FXS患者都有发育迟缓、智力低下、语言交流障碍等问题，所不同的是，男性还有大睾丸症状，女性患者还会出现卵巢功能早衰等现象。具体如下：

• 发育迟缓(不能像其他同龄孩子一样坐着、走路或说话);
• 学习障碍(学习新动作或语言有困难)和社交行为障碍(包括容易焦虑、注意力不集中等)。
• 男性FXS患者通常智力障碍较为严重，且有自闭症倾向；而女性FXS患者智力障碍程度较轻。
• 典型的面部特征，如大额头、长脸、尖下巴、大耳朵等，此外还有扁平足和癫痫。
• 心理健康问题，如注意力缺陷（多动症）和易怒症（乱发脾气），部分患者还有强迫症。
• 生育障碍，主要是女性FXS患者容易出现卵巢功能早衰，在40岁前绝经。

脆性X染色体综合征病因

FMR1基因突变是导致脆性X染色体综合征的主要原因。

FMR1基因为制造一种叫做FMRP的蛋白质提供指令。这种蛋白质帮助调节其他蛋白质的生成，并在神经细胞间的特殊连接突触的形成中发挥作用。

FMR1基因中，有一段三联体重复序列的DNA片段（CGG），通常正常FMR1基因会有重复5-55序列的CGG片段，而如果CGG片段＞200，则会直接诱发FMRP供应不足，导致大脑神经功能受损，从而导致FXS的发生。

脆性X综合征是由位于X染色体Xq27.3处的FMR1基因突变引起的，患有脆性X染色体综合征的人几乎总是有FMR1基因的完全突变，这意味着他们有超过200个CGG重复和该基因的异常甲基化。甲基化是携带基因遗传密码的DNA的一种化学变化，与脆性X染色体综合征相关的异常甲基化导致该基因无法产生正常发育所需的FMRP，即由FMR1基因产生的蛋白质无法提供给大脑。FMRP参与了大脑神经元(神经细胞)之间的连接，这种蛋白的缺失或严重减少会导致脆性X染色体综合征的症状。

而55-200的CGG片段则被称为“预突变”。当代代相传时，预突变是不稳定的存在，并随时可能成为完全突变。具有FMR1基因预突变的女性患脆性X染色体综合征的风险比男性患者来得高，因为当该基因传给下一代时，CGG重复的数量会增加；而男性患者如果后代是女儿则会遗传并携带，如果后代是儿子则不会遗传。

研究发现，有一部分智障和类似脆性X染色体综合征症状的患者也会在FMR1中存在点突变，说明这个亚群在传统上与脆性x综合征相关的FMR1中缺乏CGG重复扩增有关。

脆性X染色体综合征遗传模式

脆性X染色体综合征以X连锁不完全显性模式遗传。

前面说过，在女性患者中，X染色体上的FMR1基因预突变可以在发育成卵子的细胞中扩展到＞200个CGG重复序列。这意味着，有预突变的女性生下患有脆性X染色体综合征的孩子的风险更高。相比之下，男性的预突变在传递给下一代的过程中不会扩展到超过200次重复。男性只将这种突变基因传给他们的女儿，他们的儿子接受Y染色体，不包括FMR1基因。

脆性X综合征传统上被认为是一种X连锁显性遗传疾病，然而，由于女性的遗传预期和X失活，脆性X综合征的遗传并不遵循通常的X连锁显性遗传模式，一些学者已经建议将FXS标记为X连锁显性/隐性遗传疾病。

通常情况下，男性FMR1基因突变携带者会将他们的预突变遗传给所有的子代，FMR1 CGG重复的长度通常在减数分裂期间不增加；而女性患者则会把CGG重复序列加长，这可能会导致其后代会有严重的FXS症状。

脆性X染色体综合征治疗

没有任何治愈FXS的方法。所有的治疗方案，都是缓解并帮助患者提高学习能力和互动交流所做的努力。因此，通常需要特殊教育工作者的帮助，包括语言、行为指导和心理辅导。对于有癫痫症状的患者，可以服用抗癫痫药物；如果有相关精神问题也可以服用相关药物进行控制。

由于所有出现FXS后代的家庭，其父母都会有一个FMR1基因的预突变，因此建议对于有FMR1预突变基因的家庭，在备孕前就必须进行遗传咨询。

脆性X染色体综合征遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供关于遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和生育决定的步骤，一般需要遗传学家调查家族史及遗传病史情况后，进行遗传风险评估。由于FXS患者为X连锁遗传疾病，因此父母有FXS基因异常，其后代就有可能得FXS，一般推荐使用泰国试管婴儿技术（PGD）进行干预。

PGD又叫胚胎植入前筛查，现在也有叫植入前基因检测(PGT-M)，是一种检查胚胎基因或染色体异常的基因技术，经过测试的胚胎如果没有相关基因异常，将放回子宫继续发育。从临床上看，胚胎通常是在出生后2-6天植入子宫的(即新鲜胚胎移植)，但现在，更常见的是冷冻胚胎，以便让女性有更多的时间调理身体，方便后续植入。

这一技术和常规的试管婴儿技术（IVF）非常类似，所不同的是，PGD会对植入前的胚胎做进一步的基因检测，从中排除掉有染色体异常或遗传病的胚胎，从而保证植入子宫体内的胚胎不会患有脆性X染色体综合征（FXS）。

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