常染色体病

常染色体病(autosomal disease)是指由于人类的1～22号染色体结构或数目异常所引起的疾病。主要包括三体综合征、单体综合征、部分三体综合征、部分单体综合征和嵌合体等5种类型。每种常染色体病都有不同的临床表现，但都生长发育迟缓、智力发育不良并伴有多发畸形等。

1.三体型

常染色体病：三体综合症

三体型(trisomy)是指细胞的某对染色体增加了一条(2n+1)，是染色体在减数分裂后期Ⅰ或后期Ⅱ不分离而造成的。染色体中以21-三体型、18-三体型和13-三体型较多，除17号染色体外，其余各对染色体均有三体报道。

(1) 21-三体综合征

21-三体综合征（chromosome 21-trisomysyndrome)又称为先天愚型或唐氏综合征(Downsyndrome，DS)，由英国专家在1866年首次报道。1959年，法国组胞遗传学 专家发现该病的病因是多了一条21号染色体，故称为21-三体综合征，核型为47，XX (XY)，+21。

21-三体综合征是人类最先确认的也是发病率最高的染色体病，在新生儿的发生率为1/800～1/600，没有种族差异，男性患儿多于女性(1.15:1)。据估计我国目前大约有60万以上的DS患儿，全国每年出生的DS患儿可多达27 000例左右。由于该病常伴有心脏畸形和免疫功能低下，患儿在幼儿期有较高的病死率，故在人群中调查所获得的患病率并不太高。例如，我国上海地区1979年的调查结果为1/4237；哈尔滨地区1980年14岁以下儿童的患病率为1/4719。流行病学调查表明，21-三体综合征的发病率与母亲的生育年龄有密切关系。

三体综合征的主要临床特征有：生长发育迟缓，智力低下。呈特殊面容，眼距宽、眼裂小，外侧上倾；头部小而圆，枕部扁平；耳小而圆，耳轮上缘折叠，鼻根低平，鼻短，鼻呈扁平状；嘴小唇厚，舌大外伸，常有舌裂，故该病又称为伸舌样痴呆。男性患者常伴有隐睾，虽能产生精子但数量减少，故一般不育：女性患者常无月经，少数能生育但将此病遗传给后代的风险较高。患者的智商较差。50%的患儿在5岁以前死亡，平均寿命仅有16.2岁。随着医疗水平的提高，患者寿命明显延长，可达40岁左右。

21-三体型的核型主要有三种类型。

• 标准型：是唐氏综合征的标准类型，核型为47，XX(XY)，+21。这类21-三体综合征占已报道的全部21-三体综合征的90%～95%，形成原因主要是配子生成过程中发生了21号染色体不分离。染色体不分离发生在母方的病例约占95%,发生在父方的约占5%，而且主要为第一次减数分裂不分离。21号染色体如同其他四对近端着丝粒染色体一样有一个rRNA基因群，称为RNR4。它包含30个rRNA基因拷贝纵列于次缢痕区(21p12)，该处是核仁组织区(nucleolar organizing region，NOR)。它的变异之一称作双核仁组织区(double nucleolar organizing region，dNOR)，具有促使减数分裂时发生染色体不分开的作用。
• 易位型：此型占2.5%～5%，增加的一条21号染色体并不独立存在，而是与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位，染色体总数为46，其中一条是易位染色体。最常见的是D/G易位，D组的染色体，多数是14号（少数是13号或15号）染色体与G组的21号染色体发生易位，如核型为46，XX (XY)，-14，+t(14q21q)，D/G易位多为罗伯逊易位，半数为散发性，半数为遗传性。其次为G/G易位，有两种形式，一种是21号染色体和22号染色体易位；另一种是2个21号染色体着丝粒融合形成等臂染色体，如核型为46，XX (XY)，-21，+t(21q21q)。G/G易位绝大多数都是散发性，遗传性仅占5%。
• 嵌合型：嵌合型(mosaicism，mos)占2%～4%，核型为46，XX或XY/47，XX(XY)，+21，体内有两种不同的细胞，一种是正常细胞46，XX或XY，另一种是47，XX(XY)，+21三体细胞。

(2) 18-三体综合征

18- 三体综合征(chromosome 18 trisomy syndrome)首先是由Edward (1960)描述的，故又称为Edward综合征(Edward syndrome)。Yunis等(1964)证明为18号染色体三体型，患者的核型为：47，XX (XY)，+18。

三体综合征患者的临床症状多而复杂，主要有生长迟缓，智力低下，头面部及手足畸形等；患儿出生时体重轻，平均2200g，发育差；眼裂狭小，枕骨突出，小口及小颌；手呈特殊握拳姿势，即中指与无名指紧贴掌心，食指和小指压在其上，指甲发育不全；外生殖器常有畸形：男性隐睾，女性阴蒂及大阴唇发育不良。

该病在新生儿中的发病率为1/7000～1/3500，女性多于男性(4：1)患儿大多在2-3个月内死亡，平均存活期仅70余天，少于10%的患儿能活到1岁，极少数活到10岁。

本病最常见的染色体畸变是单纯18-三体，核型为47，XX (XY)，+18，此类核型约占全部患儿的4/5，其余为各种易位。主要是18号与D组染色体易位。

(3) 13-三体综合征

1957年，Bartholin等记述了该病的临床特征。1960年Patau等确认其为13-三体，故又称为Patau综合征(Patau syndrome)。患者的核型为47，XX (XY)，+13。

该病的主要临床症状有：生长发育障碍，智力发育差，小眼球，低耳位。常伴有唇裂、腭裂。性器官发育异常，男性大多隐睾，女性常有双角子宫及卵巢发育不良。

75%的Patau综合征患者的核型为三体型：47，XX (XY)，+13; 20%为D/D易位型，常见核型有：46, XX, -22,+t (13q22) pat; 46,XX,-13,+t(13q); 45, XY, -13, -14,-15,+t(13q14q),+t (13q15q)等。

在新生儿中的发病率约为1/6000，男性多于女性。多余的13号染色体大多来自母方第一次减数不分离，患者畸形比21-三体和18-三体症状严重，出生后45%在一个月内死亡，90%在6个月内死亡。

2．单体型

常染色体病：单体型

单体型为某对染色体减少了1条( 2n-1)，细胞内染色体总数为45条。由于单体型( monosomy)个体的细胞中缺少了1条染色体，从而严重影响了基因间的平衡性，所以该类型的个体一般难以存活，临床上常见的有45，X0; 45，XX (XY)，-21; 45，XX (XY)，-22。这些个体绝大多数死于胚胎期，只有极少数存活，但仍表现为较严重的畸形。除上述几种类型外，人类尚未发现其他的单体型。如果同一编号的染色体减少2条( 2n-2)，即这对染色体不存在时，则称为缺体型。人类的缺体型还未见报道，意味着这样的胚胎根本不能存活。

21单体综合征核型为45，XY，-21，是一种罕见的严重致残的染色体病，自从Ohama(1972)首次报道后，至今活婴已有多例，通常在3周至20个月死亡，一例活到11岁。患儿常见特征：宫内与出生后生长迟缓，出生重1590- 2150g。小头，高鼻梁，鱼形嘴，颈短，头不能竖直；扶着站立，脚尖着地；隐睾但睾丸组织正常。

3．部分三体综合征

常染色体病：部分三体综合征（先天性心脏病）

部分三体综合征多半是因缺失、易位、重复等染色体畸变引起的某条染色体局部片段三体化的结果。1～22号染色体都有部分三体综合征的记录，据统计有80多种。部分三体造成了遗传物质问的不平衡，因此对人体损害严重，绝大多数个体在胎儿期或婴儿期死亡。

(1) 3p部分三体综合征

3号染色体短臂部分重复，患儿生长发育迟缓，头小而短，小鼻或鼻梁隆起，下唇外翻，招风耳，隐睾，阴茎发育不良，先天性心脏病。

(2) 4p部分三体综合征

患儿智力低下，大嘴，人中长。耳大，位低。乳距宽，脊柱侧弯，多指（趾），通贯手。

4.部分单体综合征

部分单体综合征是缺失、易位、重复等染色体畸变引起的某条染色体局部片段丢失的结果。目前已发现染色体缺失导致的染色体病大约有8种，涉及1号、5号、8号、11号、13号、14号、16号、22号等，如猫叫综合征（cat cry syndrome，5p综合征）、肾母细胞瘤、多发性骨髓瘤、Langer-Giedion综合征等。这种染色体畸变对个体的伤害更严重，只有一种5p综合征患者病死率相对较低，许多患者仍能活到成年人阶段。 这种综合征是由于5号染色体短臂1区5带缺失造成的，1963年由Lejeune等首次报道。患这种综合征的婴儿的啼哭声非常类似小猫的眯咪叫声，因此这种综合征又名猫叫综合征。多数患儿在2岁内有此症状，随着年龄的增长，猫叫样哭声会逐渐消失。引起猫叫样哭声的原因众说不一，可能是中枢神经系统形成病变所引起的。患儿出生时体重较轻，生长发育障碍；智力低下，头小且呈满月脸，鼻梁宽而扁平，牙错位，耳下位。患儿一般到2岁才能坐稳，4岁才能独立行走，多有语言障碍。该病的群体发病率为1/50000，受累个体女多于男。

5．嵌合体

正常人体细胞都有46条染色体，。其中有两条是性染色体(XX或XY)。但是在人类的异常核型中，有些个体同时具有不同核型的细胞，或者都是异常核型，或者既有正常核型，也有异常核型。一个个体内同时存在两种或两种以上不同核型的细胞系即称为嵌合体( mosaicism)。

嵌合体是在受精卵早期卵裂时某一细胞中的染色体发生数目畸变或结构畸变产生的。数目畸变嵌合体可能是卵裂过程中发生了染色体丢失，也可能是卵裂过程中发生了染色体不分离。若在第一次卵裂时发生染色体不分离，则将在一个个体内产生超二倍体和亚二倍体两个细胞系；如果染色体不分离发生在第二次卵裂之后，则有可能在一个个体内出现二倍体、亚二倍体和超二倍体三个细胞系。在卵裂过程中染色体不分离发生的越晚，正常细胞的比例就越大，个体的症状就越轻。

染色体丢失也是产生嵌合体的机制之一。受精卵卵裂时发生染色体丢失会在一个个体中同时出现二倍体和亚二倍体两种细胞系。

如果在受精卵卵裂过程中发生缺失、重复或易位等结构畸变，也会产生各种嵌合体。还有一些嵌合体同时存在染色体数目畸变和结构畸变的细胞系。

常见的嵌合体大多为46条和47条染色体的嵌合体。当异常核型的细胞系与正常细胞系嵌合时，患者所表现的症状往往比异常核型的纯合体要轻，而且症状的轻重程度也取决于两种嵌合细胞之间的比例。

嵌合体的描述方式是以一斜线将不同的核型隔开。如：46，XX/47，XX，+21; 46，XX/45，XX, t (21; 22) (p11; q11)等。46，XY/47，XXY; 46，XY/48，XXXY；此外，少数患者核型为48，XXXY; 49，XXXXY

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