每当我向一名患者提供有关其生育可能性的统计数据时,我都可以直接通过她的病史、过去的经历,以及我治疗过的其他患者的结果来判断她是否会成功。有很多关于统计数据的引用,很多时候,他们和赌博类道具没什么两样。如同抛硬币得到正面或反面的次数;或轮盘赌桌上红或黑的几率等。这些类比都没有给我留下深刻的印象,也没有让我觉得有趣,更没有让我感到满足。
我现在转向气候寻求答案。就像试管婴儿一样,无论积极或消极的结果都有其内在原因,天气也是。天气情况也不是随机的,有各种因素、条件决定着降雨的地点和时间,以及天气是热还是冷、晴天还是多云、刮风还是无风。气象学家使用过去历史和当前环境的复杂模型来预测未来。通常,他们向公众提供事件发生的几率,就像我在胚胎移植时会对病人所说的一样。
如果气象学家告诉我有65%的可能性会下雨,那么当乌云密布,雨水下落时,我也不会感到惊讶。然而,如果一天中有35%的机会阳光普照,我会很高兴。如果我一周的假期被连续7天的降雨打断,尽管每天仍有35%的机会预报可能出太阳,我就会怀疑他们的预报能力。尽管天气预报说每天只有三分之一的机会出现这种情况,但7天中任何一天都没有太阳则是不可能的。
我能接受一天内的天气结果,但我拒绝接受连续7天出现相同天气的可能则是出于人性的思考:为什么气象预报员不能告诉我将会连续7天下雨?显然,该模型缺乏多重因素考量的数据,这些因素将真实的现状推导成利用现有公式计算出的65:35。
当谈到预测试管婴儿结果时,我们知道卵子的质量、胚胎发育和子宫内膜容受性对预测结果的模型有多么重要。当然这里所列的其他因素并不完整,但还会在增加。当这个难以捉摸的列表最终完成时,也许我们就能够接近100%预测结果了。
肥胖
世界卫生组织(WHO)将超重定义为体重指数(BMI)≥25,肥胖定义为体重指数≥30。根据WHO的数据,10亿成年人超重,超过3亿人肥胖。不仅在高收入国家,肥胖现在也流行于中低收入国家。多数媒体列举了肥胖对于健康的负面影响,但对于生育,多数媒体只是关注了肥胖女性的排卵障碍和多囊卵巢综合征。关于体重指数和试管婴儿结果的最早研究发现,当76名BMI>27.9的患者与152名正常对照组相比,没有发现任何差异;35名低体重患者(BMI< 19)与70名正常对照组相比也没有发现差异。研究人员将822名女性根据BMI分类为四类,平均年龄范围在33.1到33.7年,证明女性BMI>35时,怀孕和植入率更低。以下列表则证实了这个论断(对平均年龄为35.2-36.6岁的妇女的6827个月经周期的研究)
表1按BMI归类的IVF结果。
特性 | 所有周期 | BMI<20 | BMI20-24.9 | BMI25-29.9 | BMI30-34.9 | BMI>35 | P值 |
n(总计) | 6827 | 466 | 3605 | 1632 | 724 | 400 | |
年龄(岁) | 36.5 | 36.3 | 36.6 | 36.6 | 36.2 | 35.2 | <.0001a |
BMI | 24.9 | 18.9 | 22.1 | 26.8 | 31.8 | 37.4 | N / A |
周期/患者比 | 2.7 | 2.6 | 2.6 | 2.7 | 2.7 | 2.6 | 0.14 |
雌激素数量 | 1290 | 1424 | 1333 | 1222 | 1233 | 1135 | <.0001b |
成熟卵泡数量 | 6.1 | 6 | 6.1 | 6 | 6.2 | 6.2 | 0.34 |
取卵数量 | 9.4 | 9.5 | 9.4 | 9.4 | 9.4 | 8.7 | 0.18 |
成熟卵母细胞数量 | 7.7 | 7.7 | 7.8 | 7.7 | 7.8 | 7.2 | 0.35 |
移植胚胎数量 | 2.6 | 2.5 | 2.6 | 2.6 | 2.6 | 2.5 | 0.56 |
植入率(%) | 18 | 20 | 19 | 20 | 18 | 13 | <.0001a |
临床妊娠率(%) | 28.3 | 32.9 | 31.4 | 27.6 | 27.9 | 21.8 | <.0001a |
注:
- a BMI>35组对所有其它组。
- b BMI>35组与BMI>25及以上的所有组相比。
评估的6500个样本中,只有6.4%(419个)在BMI为>30的女性可以怀孕(平均33.6)。其中,大约三分之一的人同时患有吸烟。研究人员发现,受精率、胚胎移植时间(ET)、平均受精卵数和冷冻受精卵数基本相同。此外,所有BMI组的胚胎质量相似。然而,植入率、妊娠率和活产率明显受到BMI升高的不利影响。
2007年,美国辅助生殖技术协会(SART)进行了第一个全国性的数据采集和研究。345家成员诊所,占美国所有诊所的90%以上。分析局限于一个或多个胚胎移植的周期,共分析了45163个妊娠周期,并记录每一个妇女的BMI。研究人员发现,BMI越高,临床妊娠率越低。
虽然上述研究都只关注女性肥胖,但Kupka等人迄今为止规模最大的研究甚至还包括男性。研究人员分析了12年来的在得过注册的试管婴儿诊所的数据(1997-2008)。共纳入了120个生殖中心的706360个妊娠周期,其中650452个周期分析了有关BMI的信息。与非肥胖夫妇(28.15%)相比,有肥胖男性伴侣的夫妇临床妊娠率最高(30.38%),而肥胖女性的妊娠率下降到27.2%。Kupka解释了为什么肥胖男性和正常体重女性会获得如此成功的原因:"这一群体中怀孕率的增加可能与其他与较高社会地位相关的生活方式因素有关。"
总的来说,虽然一些样本量较小的研究没有发现BMI与妊娠结果之间的联系,但包括两个不同国家数据集在内的大量数据清楚地表明,BMI升高对实现妊娠有一定的负面影响。当然最重要的是,虽然肥胖与低妊娠率有关,但它本身并不是复发性流产失败的根本原因。
吸烟
从1965年到2006年,美国人吸烟的发生率下降了一半,成人烟民从42%降到20.8%。不幸的是,20.8%的人口仍然代表着一个非常庞大的群体,其中许多人正试图怀孕。
研究人员评估了17项研究,结果显示,总体而言,吸烟女性单周期活产的几率显著降低54%,而自发性流产的几率显著增加2.65%。这是非常有力的数据,证明了完全可以预防吸烟从而导致试管婴儿失败。强烈建议吸烟的女性戒烟,吸烟会使她们活产的几率降低近一半,而流产的几率增加265%。
吸烟的影响不仅体现在吸烟者自己身上,还体现在那些遭受二手烟危害、试图怀孕的妇女身上。研究人员测量了卵泡中尼古丁代谢物奎宁的含量,在对比了被动吸烟和从未受吸烟影响的女性组别后,发现植入失败的风险增加了52%,女性活产的几率降低了25%。
总而言之,想要怀孕的女性应该戒烟,即便不吸烟的女性也应该远离被动吸烟。
子宫肌瘤
子宫肌瘤长期以来一直是女性妇科的常见问题。已经有许多研究观察子宫肌瘤对妊娠率结果的影响。研究人员研究了46例子宫肌瘤患者,他们在1986年至1992年间,经历了172次试管受精周期(范围1-9次)。患者平均年龄为34.0岁(范围23-40岁不等),平均不孕时间6.1年(范围1-17年)。他们的结论是,只有当子宫腔被肌瘤扭曲时,肌瘤才会影响着床成功。随后的一项研究比较了子宫肌瘤的位置——内膜和肌层。在接受106个体外受精周期的88例患者中,他们发现46例腔内肌瘤扭曲的患者和9例粘膜下肌瘤患者的妊娠率和植入率明显较低。
为了确定内膜肌瘤是否与较低的妊娠率和活产率相关,研究人员进行了meta分析。与2355个对照组相比,1626个周期无腔内扭曲的壁内肌瘤。比较显示,腔内扭曲性肌瘤的妇女与无肌瘤的妇女相比,其活产率相对降低了21%。
最令人震惊的是,在子宫肌瘤切除术后,并没有文献证明可以提高妇女的试管婴儿妊娠率。如果患者的子宫肌瘤切除造成的子宫内膜的损伤,外科修复是合理的建议。在无其他原因导致植入失败的情况下,手术切除子宫肌瘤成为非常合理的选择。
甲状腺功能异常
甲状腺功能通常与代谢率有关,但很明显,甲状腺激素仍是许多其他身体器官和组织正常功能所必需的。甲状腺功能减退的定义仍然存在争议。目前,大多数实验室报道甲状腺刺激激素(TSH)水平正常参考值范围为0.4-4.5 mIU/L。
研究人员评估了TSH高于或低于2.5mIU/L对IVF妊娠结局的影响。他们报告说,"通过试管受精怀孕的妇女,与TSH<2.5mIU/L的周期相比,TSH>2.5mIU/L的周期中分娩时的胎龄和出生时的体重更低。"TSH水平>2.5mIU/L与自然流产率可能存在微弱的正相关,但未达到统计学意义。"
与TSH>2.5mIU/L相比,TSH<2.5mIU/L的临床妊娠、分娩或流产率没有差异。研究人员评估了具有甲状腺功能异常与甲状腺功能正常的妇女在接受试管受精时发生自发性流产的风险关系。他们发现流产的风险,甲状腺功能异常几乎是甲状腺功能正常的妇女的两倍(两者比率为1.99:1)。然而这种关联的机制尚不清楚。有观点指出,如果给予甲状腺功能异常的患者给予必要的治疗,和甲状腺功能正常的女性可以获得相近的。然而,由于缺乏相关数据,这必须在进一步的随机前瞻性研究中得到验证。
胚胎植入技术
关于胚胎移植过程中超声引导与临床触摸导管引导的对比研究,引用17项研究,将3244例超声引导下的移植与3171例临床触摸进行比较,超声引导的优势比为1.31(95% CI 1.18-1.46)。虽然这一因素本身并不是导致反复体外受精失败的独立因素,但它是影响结果的因素,因此,至少在评估多次体外受精未成功的患者时,应该考虑这一因素。
超声引导胚胎植入技术因临床效果而异。建议患者在手术前喝足够的液体,以便在子宫正上方形成一个可视化的成像。膀胱充盈对肥胖患者尤其有帮助。在放置导尿管之前,影像学助理可以帮助定位腹部超声探头。在此之后,医生可以对探针的位置进行轻微的调整。
直接可视化是一个重要的帮助。观察导尿管轻松地插入,可以避免将宝贵的胚胎植入宫颈而不是子宫内膜的问题。
超声引导胚胎植入的另一个好处是患者的舒适度。因为患者能够看到整个过程,从而消除试管受精过程中过分紧张或不安的因素。
免疫因素和血友病
在生殖医学中,很少有话题能像免疫因素、血友病对试管婴儿结果的影响那样引起如此多的意见或争议。抗磷脂抗体和凝血因子对复发性流产的因果关系,很久以前就扩展到了体外受精的领域。美国生殖医学学会实践委员会在1999年发表了一份委员会意见,并在2008年再次审查了该意见,"抗磷脂抗体(APA)不影响体外受精的成功"。在对2053名接受研究的患者进行单独检查或汇总数据时,磷脂抗体的存在对试管婴儿结果没有统计学上显著的影响。作者的结论是“在接受体外受精的夫妇中,没有对APA的评估。基于现有的数据,治疗是不合理的。"
最近发表了一篇关于血友病和体外受精结果的综述。总的来说,一个或多个抗磷脂抗体的存在与妊娠失败的风险相关。在这些病例对照研究中存在很大程度的异质性,一些使用分娩对照,另一些使用活产的妇女。除了病例对照研究,作者还评估了队列研究。与病例对照研究的结果相反,队列研究的分析表明,抗磷脂抗体与活产率较低或阴性妊娠试验发生率较高无关。
一如既往,文献中相互矛盾的发现为磷脂抗体和血友病的支持者和反对者提供了支持他们论点的论据。支持者可以引用病例对照研究,而反对者可以引用队列研究。从方法论的角度来看,这两种研究类型都属于二级,各有其独特的优势和局限性。而一级证据显然是需要的。
结论
很明显,除了卵子、胚胎和子宫内膜外,还有以上这些因素会影响试管婴儿周期的成败。这些因素,如果出现在试管婴儿周期中,可能会降低实际受孕的几率,低于统计学意义上的平均几率。所以需要做到:
- 通过治疗或行为改变来减少负面影响;
- 继续努力,找出那些至今仍未知的因素