1.地中海贫血症的定义

地中海贫血（简称地贫），最早发现于地中海地区的人群，故称地中海贫血。是一种由于珠蛋白基因缺失或突变导致肽链合成障碍而引起的溶血性贫血，是我国南方地区常见的单基因遗传病，在广东、广西两省发病率最高（约25%），湖南省亦属高发地区（约16%）。正常人的血红蛋白是有α、β两类肽链组成的四聚体，由于基因突变，α和β肽链表达量降低，导致两者的比例不平衡，使得血红蛋白合成缺陷，红细胞容易破裂从而引发溶血性贫血。

2.地中海贫血分类及临床症状

根据突变基因类型不同，地中海贫血主要可分为a-地贫和b-地贫两类。α 肽链基因位于人类第16号染色体上，有α1、α2两个基因，一个正常人有4个α基因。

2.1 α地中海贫血

α地中海贫血就是由于α基因缺失或者突变，使得α肽链合成量下降，胎儿体内过多的HbBart’s(γ4)，或者成人体内过多的β珠肽链形成HbH（β4），导致无效造血和红细胞破坏。引发α地中海贫血的突变在我国主要有三种缺失和三种突变。分别是缺失型——SEA/；-α3.7/；-α4.2/及点突变αCS；αWS，αQS。

根据α基因的缺失情况及临床症状α地中海贫血又可分为静止型、轻型、中间型和重型。一般来说只缺失一个α基因，成人基本无明显临床表现，部分携带者血常规和血红蛋白电泳无异常。而对于缺失两个α基因的携带者，会有轻微的贫血，其血常规和血红蛋白电泳都有一些异常，这样的携带者如果和同样缺失α基因的患者结婚，就有可能会生育重型地贫患儿。轻型携带者与静止性携带者有四分之一的可能生育HbH患儿，就是缺失3个α基因，是中间型地贫患者，有较为明显的贫血，临床表型因人而异，有的HbH患者能够比较好的生活，而有的则有比较严重的贫血，影响到生活质量。

轻型α地贫患者若与同样是轻型α地贫患者结婚则有四分之一的可能生育重型地贫患儿即HbBart’s患儿。 HbBart’s 患儿即缺失四个α基因，无法存活。HbBart’s 胎儿会产生严重的水肿胎现象，受累胎儿由于严重贫血、缺氧常于妊娠23-40周左右在宫内或分娩半小时后死亡。妊娠HbBart’s水肿胎，母体产科并发症增加，如出现先兆子痫、早产、弥散性血管内凝血、胎盘前置和产后出血等情况。因此，通过地贫筛查和诊断，提前发现这样的胎儿，终止妊娠，尤其必要。对于中间型α地贫患者我们则需要尤其的谨慎，其生育中间型和重型的患儿的概率极高。

2.2 β地中海贫血

β肽链基因位于人类第11号染色体，与α不同的是每条染色体上只有一个β基因，但是还有一个在胎儿期表达的γ基因及少量表达的δ基因。一个正常人有两个在胎儿期表达的γ基因，以及在成人期表达的δ和β基因。β地中海贫血一般是由于β基因点突变导致β肽链合成减少，多余的α肽链沉积在红细胞膜上，造成红细胞破坏。

在我国比较常见的有八种，分别是【CD41-42(-CTTT)、IVS-II-654C>T)、CD71-72(+A)、CD17（AAG〉TAG）、-28（A〉G）、CD26（GAG〉AAG）、-29（A〉G）和CD43( GAG>TAG)】。β肽链基因上不同位点突变会导致β肽链合成量不同，我们将那些突变使得β肽链减少但不是完全没有的定义为β+-，如果是β肽链完全不合成的，我们定义为β0-。其中有一个正常β基因的，无论突变那个基因是β0还是β+一般为轻型β地中海贫血。血常规和血红蛋白有异常，但对于携带者的生活影响较少。在杂合子β基因突变中地贫中CD53这个突变由于发生了移码突变，所以使得红细胞非常不稳定，其杂合子患者可导致中间型地中海贫血，其对于患者生活有一定影响。而纯合子突变的即两个β基因都有突变的地中海贫血患者多半为中间型或者重型地中海贫血。中间型β地贫患者由于基因突变类型不一，其贫血程度也有所不同。

β地贫患儿在胎儿期并无异常，只有在出生之后其病症才慢慢表现出来，发病越早，病情越重。重型β地贫患儿一般会有肝脾肿大、黄疸、发育不良、贫血、有典型的地中海贫血特殊面容，若不及时合理治疗，一般在五岁前便会死亡。

2.3 地中海贫血的遗传模式

地中海贫血是一种染色体不完全隐性遗传病。也即AA表现正常，Aa症状较轻（帯因者），aa则为重症。若是显性基因控制，则Aa与AA在症状上无明显区别。若为单纯隐性遗传，则Aa表型正常。如果夫妻双方携带的是不同型的地贫基因,或者只有一方携带地贫基因,所生的孩子不会得地贫.若夫妻为同型地中海型贫血的带因者,每次怀孕,其子女有1/4的机会为正常,1/2的机会为带因者,另1/4的机会为重型地中海型贫血患者。

常染色体隐性遗传

3.重症地中海贫血的危害

当夫妇双方均为同一类型（a-或b-）地贫基因携带者时，其后代有四分之一的机会罹患重型a-或b-地贫。重型a-或b-地贫均为致死性疾病，前者在出生前或出生后半小时内死亡，后者因严重贫血需不断输血才能维持生命，由于该病目前尚无法根治，给家庭和社会造成严重负担。

4.地中海贫血的筛查

地中海贫血筛查是通过筛查孕育夫妇两者的表型（血常规和血红蛋白电泳分析）和基因诊断来推断其生育重型地贫患儿的可能性，最后通过对胎儿进行产前诊断，若确认为重型地贫患儿则终止妊娠。

5.重型地中海贫血的干预

由于重型地中海贫血无法有效治疗，生活质量差，患者对于家庭和社会都是严重的负担，因此通过三代试管婴儿技术，防止重型地贫患儿的出生是目前世界上最为有效的措施。

三代试管婴儿技术，在传统试管婴儿基础上，加入了遗传基因病筛查。在胚胎移植前，通过相关检测，筛选出优质胚胎，确保婴儿不再患有染色体综合征（包括地中海贫血和其他单基因遗传病），从而提升试管成功率。尤其适用于伴侣双方中至少一人患有单基因遗传病（或为该类遗传病的携带者）以及已经生育过患有重症地中海贫血孩子的家庭。

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