什么是成骨不全症

成骨不全症（OI），或“脆骨病”，是一种具有临床异质性的遗传性结缔组织病,I型胶原的异常是导致该病的直接原因，I型胶原的异常包括胶原一级结构的异常，胶原数量不足，胶原翻译后修饰异常、折叠异常，细胞内转运或基质整合异常等。

常见的成骨不全患者的临床特点包括骨量减少以及骨密度、骨强度降低，导致骨骼脆性增加，容易发生骨折、骨骼变形、生长发育受限等。

轻型成骨不全症主要发生在儿童期和青春期期间，通常由轻微创伤引起的骨折，成年期骨折发生率较低。此外，患者通常具有蓝色或灰色的巩膜，并可能在成年后出现听力障碍，其身高通常是正常的或接近正常的身高。

其他类型的成骨不全症较为严重，可能在出生之前就有频繁的骨折，其特征可能包括蓝巩膜，身材矮小，听力障碍，呼吸系统问题，牙齿发育障碍等。II型是成骨不全症最严重的形式，出生后肋骨及肺部发育不全，呼吸困难可危及生命，经常在出生后不久死亡。

据统计，全世界每十万人中就有六到七人遗患此病，其中I型和IV型是成骨不全症最常见的类型。

成骨不全症的临床表现

成骨不全临床表现个体差异极大，有的可能因为严重的畸形、骨折以及呼吸功能不全在胎儿期致死，有的可以平稳度过孕期，出生后也只有轻到中度的骨骼脆性增加或骨密度降低。但是，在大多数情况下，如果下肢的异常没有得到早期手术纠正，则会导致终身不可逆的畸形和残疾。

除了骨质脆易折外，其他临床表现包括：蓝巩膜、牙本质发育不全，关节松弛，肌无力、耳聋、颅底凹陷、疝，多汗。

并发症可能包括：脊柱后凸畸形、脊柱侧弯合并呼吸功能不全；心功能不全；活动受限相关的体重超标；情绪以及行为方面的异常等。

成骨不全症的遗传模式

成骨不全有多种类型，大部分是以常染色体显性遗传方式进行遗传（成骨不全I型和IV型）。在编码I 型胶原的α 链（α1(I)和α2(I)）的COL1A1和COL1A2基因上，已经发现了超过1500个显性致病突变。这些致病突变通过改变I型胶原的结构或数量使得骨骼出现不同程度的从亚临床型到致命性的异常。

常染色体显性遗传

隐性遗传的成骨不全症（成骨不全II型和III型）是由于与I型胶原相互作用的蛋白对应的基因存在缺陷。大多数隐性遗传相关基因的突变会导致某些重要蛋白缺失，比如胶原脯氨酰3-羟基化相关蛋白（CRTAP, LEPRE1和PPIB）,或胶原螺旋折叠相关蛋白（FKBP10和SERPINH1）。

常染色体隐性遗传

成骨不全症的病因

COL1A1，COL1A2，CRTAP和P3H1基因突变可导致成骨不全症。90%是因为COL1A1或者COL1A2 这两个基因突变造成的， 剩下10%由CRTAP和LEPRE基因突变造成。这些基因为制备I型胶原蛋白提供指令，这种胶原蛋白是骨骼，皮肤和其他结缔组织中所必须具备的，为身体发育提供构架和力量。

COL1A1和COL1A2基因突变造成的成骨不全症占总数的90％以上，这些基因为制备I型胶原蛋白提供指令，这种胶原蛋白是骨骼，皮肤和其他结缔组织中所必须具备的，为身体发育提供构架和力量。

I型成骨不全主要是由于COL1A1基因突变导致，基因突变使I型胶原蛋白在体内的数量急剧减少，会导致骨头变脆并容易断裂。造成II型，III型和IV型成骨不全的突变发生在COL1A1或COL1A2基因中，这些突变通常会改变I型胶原分子的结构，I型胶原蛋白结构的缺陷会削弱结缔组织，特别是骨骼，从而导致成骨不全的特征。

CRTAP和P3H1基因突变导致的成骨不全症是非常罕见的，但发病也较为严重。由CRTAP突变引起的成骨不全通常为VII型，而由P3H1突变引起的成骨不全为VIII型。这两种基因的突变扰乱了胶原分子的正常折叠、装配和分泌，削弱了结缔组织，从而导致了严重的骨异常和生长问题。

成骨不全症的治疗

主要是预防骨折为主，严格保护患儿身体接触，直到骨折趋势减少为止。临床治疗同正常人骨折，畸形严重者可采取措施矫正畸形，改善负重力线等措施。药物治疗包括二膦酸盐、雌激素、降钙素、维生素D3等。

成骨不全症的生育干预

可以通过基因检测进行遗传病筛查，也为后代的优生优育提供了遗传咨询依据。如果想避免将致病基因遗传给下一代，可以通过三代试管婴儿技术，在制备胚胎时有效筛别。

三代试管婴儿技术，在传统试管婴儿基础上，加入了染色体筛查。在胚胎移植前，通过染色检测，筛选出优质胚胎，确保婴儿不再患有染色体疾病（包括成骨不全症和其他染色体综疾病），从而提升试管成功率。尤其于夫妻双方中有一位为成骨不全症相关临床表型的患者，有成骨不全症家族史，或生育过成骨不全症患儿的夫妇

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