什么是Holt Oram综合征？

Holt Oram综合征被认为是服用沙利度胺（Thalidomide，又名反应停）的严重后遗症。

沙利度胺是在研制抗菌药物过程中发现的一种具有中枢抑制作用的药物，曾经作为抗妊娠呕吐反应药物在欧洲和日本广泛使用。直到1960年，有医生发现欧洲新生儿畸形比率异常升高，之后有学者展开了流行病学调查，发现新生儿畸形的发生率与沙利度胺的销售量呈现相关性，遂对反应停的安全性产生怀疑。日本研究人员发现了沙利度胺如何使发育中的胎儿肢体发生畸变，之后的毒理学研究显示，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性。1961年制药公司撤回联邦德国市场上所有反应停，不久其他国家也停止了反应停的销售，期间由于沙利度胺有万余名畸形胎儿出生，这一事件被称作反应停事件。

患有Holt Oram综合征的人除了有典型的腕骨发育不完全外，手指、手臂、肩膀的骨骼发育也可能会有异常（包括拇指缺失、拇指长得像手指、前臂部分或完全没有骨头、上臂骨发育不全、以及锁骨或肩胛骨异常），而这些都可以通过X光线予以确诊。HOS除了严重影响手的骨骼（腕骨）发育，也严重影响心脏发育，包括心脏的结构异常(先天性)或跳动异常（包括先天性心脏缺陷、心脏房间隔缺损或心脏传导阻滞等），这些可以通过心脏彩超予以确诊。

目前已知，HOS是由12q24.1区域上的TBX5基因突变引起的一种常染色体显性遗传疾病，临床治疗方案包括手术修复骨骼和心脏。而目前最佳解决方案，是在备孕阶段，就考虑用泰国试管婴儿技术（PGD）予以直接阻断。

流行病学

HOS的发病率约为10万分之一，几乎所有的患者都有异常的手腕（腕骨），而75%的患者则患有心脏畸形方面的疾病。

Holt Oram综合征症状

所有患有Holt Oram综合征的人都至少有一处腕骨发育异常，通常通过x光检测并确诊。而除此以外，其他骨骼异常的差异极大，包括拇指缺失、拇指发育异常手指、上臂骨骼长度不等或发育不全、前臂部分或完全缺失骨骼、以及锁骨或肩胛骨异常。约75%的HOS患者也有先天性心脏问题，最常见的是心脏房室之间的组织壁缺陷(房室间隔缺损)，也可能患有心脏传导疾病，这可导致心率减慢(心动过缓)、无效收缩(纤维性颤动。在部分情况下，这些心脏缺陷可能会危及生命。在更严重的心脏疾病病例中，从心室流出的血液不足可能导致患者由于心脏不能有效地泵血而出现呼吸困难(心力衰竭)、胸痛或晕厥发作。如果心室搏动急剧减缓或停止，患病个体可能会出现昏迷、癫痫发作或出现危及生命的症状。

Holt Oram综合征病因

TBX5基因突变是导致Holt Oram综合征的重要病因。TBX5基因能产生一种特殊的蛋白质，这种蛋白质在出生前对心脏和上肢的正常发育至关重要，此外TBX5基因在调节手臂和手部骨骼发育方面也意义重大。当TBX5基因出现突变时，它会导致上肢的心脏和骨骼发育不正常。TBX5基因位于12q24.1区域，其编码的蛋白质为T-box5，这是一种调节心脏和四肢发育的转录因子，目前已知TBX5基因发生突变，无论是缺失还是其他情况，都会造成心脏和上肢出现发育问题。

Holt Oram综合征遗传模式

Holt Oram综合征是一种常染色体显性遗传模式，这意味着父母只要有一方携带TBX5基因突变，其子女就有50%的概率遗传该病。然而在临床中，大部分都是新发突变。

Holt Oram综合征治疗

Holt Oram综合征患者需要心脏和骨骼方面的治疗，这取决于症状的炎症程度。其中，手术修复术和物理治疗可以帮助骨骼异常的患者；而心脏缺陷可能需要手术修复、安装起搏器并予以密切监测。而患有HOS的孕妇通常在怀孕期间要特别注意心脏问题。

根据骨骼和心脏问题的严重程度，Holt Oram综合征的治疗可能需要一组专家的密切配合，包括儿科医生、外科医生、心脏病学家、骨科医生和遗传学家。对腕骨和其他上肢骨骼异常的治疗包括矫正或修复手术以及物理治疗。治疗的目的是帮助HOS患者尽可能多地使用上肢。当然，如果骨骼症状特别轻微，则不需要任何治疗。

同样的情况也包括心脏治疗，如果只是轻微的心脏缺陷或轻微的心脏传导问题，是不必要做任何治疗的，如果心脏问题开始显现，则可以考虑服用抗心律失常的药物或安装起搏器来维持正常心率。只有先天性的心脏缺陷（根据缺陷的位置和严重程度）才考虑通过手术质量。

一般即便是只有轻微症状的HOS患者，也都建议每年必须做心脏和骨骼检测。当然，对于有HOS疾病史的家庭来说，遗传咨询才是最重要的，对于想要怀孕的家庭来说，可以考虑泰国试管婴儿技术（PGD）。

Holt Oram综合征遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供关于遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和生育决定的步骤，一般需要遗传学家调查家族史及遗传病史情况后，进行遗传风险评估。由于HOS患者以常染色体显性方式遗传为主，因此父母有TBX5基因异常，其后代就有可能得HOS，一般推荐使用泰国三代试管婴儿技术（PGD）进行干预。

PGD又叫胚胎植入前筛查，现在也有叫植入前基因检测(PGT-M)，是一种检查胚胎基因或染色体异常的基因技术，经过测试的胚胎如果没有TBX5基因异常，将放回子宫继续发育。从临床上看，胚胎通常是在出生后2 - 6天植入子宫的(即新鲜胚胎移植)，但现在，更常见的是冷冻胚胎，以便让女性有更多的时间调理身体，方便后续植入。

这一技术和常规的试管婴儿技术（IVF）非常类似，所不同的是，PGD会对植入前的胚胎做进一步的基因检测，从中排除掉有染色体异常或遗传病的胚胎，从而保证植入子宫体内的胚胎不会患有Holt Oram综合征（HOS）。

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