概要

遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征(HBOC)是一种遗传性癌症易感性综合征。受影响的个体罹患某类癌症的风险要高得多，尤其是乳腺癌，无论男性还是女性，而女性罹患卵巢癌的风险也要高得多。受影响的人往往在早期也会患上癌症，通常发生在50岁之前。此外，在某种程度上，也会增加患其他类型癌症的风险，包括前列腺癌、黑色素瘤和胰腺癌。HBOC综合征通常与BRCA1基因或BRCA2基因的变异(突变)有关。在HBOC综合征中，通常有癌症家族史，而且致病基因是遗传的。癌症的潜在原因尚不完全清楚，虽然遗传BRCA1或BRCA2基因变异会大大增加患癌症的风险，但这并不意味着一定会得癌症。有些基因变异的人永远不会患上癌症。这些基因变异如何影响个人和家庭都是不同的。最有可能的是，还有额外的基因(如其他基因的变异)或环境因素(如吸烟)影响癌症的发生。

绝大多数癌症都是偶发的。当癌症偶发时，通常是由于衰老和基因以外的其他因素引起。对于这种类型的癌症，受影响的人通常年龄较大(通常超过60岁)。有时候，癌症是家族性的。这意味着两个或两个以上的直系亲属患有相同类型的癌症。此外，往往还存在多个环境因素。HBOC综合征是一种遗传病，多代成员受其影响。癌症通常在50岁之前发生。受影响的家庭成员有一个主要癌症易感基因，最常见的是BRCA1或BRCA2基因。

症状和体征

HBOC综合征是一种癌症易感性综合征，患者患癌症的风险更高，尤其是乳腺癌或卵巢癌。症状和体征与癌症的发展有关，并取决于癌症的类型和部位。HBOC综合征可以在一个家庭几代成员中引发癌症。

在HBOC综合征中，特定类型癌症的确切风险百分比取决于被改变的特定基因(即突变)。有些基因变异的人永远不会患上癌症。女性乳腺癌是与BRCA1或BRCA2基因变异相关的最常见的癌症类型。一般人群中患乳腺癌的风险约为12%，但对于携带BRCA1基因变异的女性，风险可能在46%-87%之间，而携带BRCA2基因变异的女性，风险可能在38%-84%之间。患继发性乳腺癌的风险也在增加。

在HBOC综合征中，卵巢癌包括输卵管癌。原发性腹膜癌也可能发生（癌症发生在腹部腹膜的薄层组织中）。一般人群患卵巢癌的风险约为1%-2%，但携带BRCA1基因变异的风险约为39%-63%，携带BRCA2基因变异的风险约为16.5%-27%。

男性患乳腺癌的风险增加，约占总人口的1%。在携带BRCA1基因变异的男性中，携带BRCA2基因变异的风险分别为1.2%和8.9%。一般来说，男性乳腺癌的相对风险在三四十岁的男性中最大，并且随着年龄的增长而降低。

一般人群在69岁之前患前列腺癌的风险为6%。有BRCA1变异的男性65岁时患病风险为8.9%而有BRCA2变异的男性65岁时患病风险为15%。终生患前列腺癌的风险约为20%-25%。

一般人群患胰腺癌的风险约为5%。BRCA1变异的风险约为1%-3%，而BRCA2变异的风险约为2%-7%。

据报道，包括黑色素瘤、宫颈癌和子宫癌在内的其他癌症在HBOC患者中发病率更高。需要进一步的研究来确定哪些癌症与这些基因的变异确实相关。

病因

HBOC综合征是由一个主要致癌基因的变异引起的，通常是乳腺癌易感基因1 (BRCA1)或乳腺癌易感基因2 (BRCA2)。基因为创造蛋白质提供指令，而蛋白质在人体的许多功能中发挥着关键作用。当基因发生突变时，蛋白质产品可能有缺陷、效率低下、缺失或生产过剩。根据特定蛋白质的功能，这会影响身体的许多器官系统。

HBOC综合征的基因变异是种系突变(相对于零星突变)。种系突变是发生在身体生殖细胞(卵子或精子)中的一种基因变化。种系突变可以从父母传给孩子。零星突变是发生在受精后的生命中的其他时间点。最可能的是，由于许多不同的因素，基因在某种程度上受到了破坏或改变。

当一种基因的变化引起一种疾病时，它被称为致病突变。然而，基因的一些变异不会引起问题。有时，医生发现一个基因变异，他们不知道它是否会导致疾病。这被称为一种意义不明的变异。这两种基因中的一种发生致病性变异会大大增加一个人患癌症的风险，但这些变异对家庭中每个人的影响可能会非常不同。大多数具有致病性变异的家庭具有较高的癌症发病率，而其他家庭则没有。并不是每个具有致病变异的人都一定会患上癌症。无论癌症是否发展，癌症的发展类型，以及癌症发展的年龄在同一家族的人身上都是不同的。BRCA1或BRCA2基因变异在多大程度上导致癌症被称为“致病率”。这意味着其他因素，很可能是额外的遗传基因或环境因素，在BRCA1或BRCA2基因变异的人群中，在癌症的发生中发挥作用。

BRCA1和BRCA2基因是肿瘤抑制基因。这些基因有助于调节细胞生长。它们通常限制或停止细胞的生长。当肿瘤抑制基因被改变时，细胞会大量繁殖，导致癌症。当这些基因的正常版本出现时，它们可以阻止癌症的扩张。

遗传疾病是由来自父亲和母亲的染色体上的特定性状的基因组合决定的。当只需要基因变异的一个拷贝就能引起特定的疾病时，显性遗传的疾病就会发生。基因变异可以从父母一方遗传，也可以是受影响个体基因突变的结果。每次怀孕，将异常基因从受影响的父母传给后代的风险为50%。男性和女性的风险是相同的。

有媒体报道BRCA1或BRCA2基因的新生儿变异。然而，这种情况很少见。这种类型的基因变异是作为一种新的突变发生的，这意味着该基因突变只发生在该儿童卵子或精子形成时，不会影响其他家庭成员。这种疾病通常不是由健康的父母遗传或携带的。这种变异可以通过常染色体显性遗传给受影响的人。

常染色体显性遗传

受影响的人群

HBOC综合征可影响男性和女性，发生在所有种族人群中。事实上，HBOC综合征是所有遗传性乳腺癌和卵巢癌最常见的病因。患病率是指某一特定时间内患有某种疾病的人数，目前尚无确切统计，但估计在普通人群中，患病率为1/200至1/800之间。有时，这是由于创始人效应。创始人效应是指一小群与世隔绝的人经过几代人的近亲繁衍而形成的一种高流行的遗传特征。

诊断

一般来说，当两名或两名以上的亲属在50岁之前罹患乳腺癌，或如果该家族中存在先前确认的BRCA1或BRCA2基因变异时，可以怀疑HBOC综合征。特定的乳腺癌亚型可能有不同的检测适应症。例如，在60岁之前患上这种疾病的人可能被怀疑患有三阴性乳腺癌。

临床试验和检查

分子遗传学检测可以确认诊断。这包括采集血液或唾液样本，检测已知导致HBOC综合征的BRCA1和BRCA2基因的变异。然而，分子遗传检测只能作为一种诊断服务，适用于专门的实验室。此外，如果某人对BRCA1或BRCA2基因变异检测呈阴性，并不意味着不会得癌症，他们仍然可能发展出零星形式的癌症，或者由于其他不同的遗传原因而导致癌症。

对于那些在BRCA1或BRCA2基因中有已确定变异的人，可以进行定期筛查试验。女性可能会例行进行核磁共振成像(MRI)和乳房x光检查。数据表明，这两种成像技术的使用对于乳腺癌更加敏感。MRI技术还可以帮助确定HBOC综合征的肿瘤范围和确切位置。乳房x光检查是一种不同的、专门的成像技术，它使用低剂量的x射线检查乳房内部，用来发现肿瘤。

治疗

HBOC综合征的治疗是高度个性化的，这意味着具体的治疗方案议将因个体而有差异。治疗管理可能需要一组医学专业人员的协调努力，如专门从事癌症诊断和治疗的医生(医学肿瘤学家)、使用辐射治疗癌症的医生(放射肿瘤学家)、肿瘤护士和其他卫生保健专家。对整个家庭的心理安慰也是必不可少的。

基因咨询在HBOC综合征中非常重要。基于BRCA1和BRCA2基因的变异来理解癌症的风险对于让患者个人以及他们的医疗团队做出最佳决定至关重要。

具体的治疗程序和干预措施可能因多种因素而异，如癌症的类型;疾病阶段;肿瘤大小;特定的癌症亚型;有或没有某些症状;个人年龄及健康状况。有关使用特定药物方案、手术和其他治疗的决定应由医生和卫生保健团队的其他成员根据患者的具体情况与患者协商后作出;深入讨论好处和风险，包括可能的副作用和长期影响;患者的偏好;以及其他适当的因素。

• 对于乳腺组织完整且已知有乳腺癌遗传风险的妇女，已经提出了长期的监测建议。其他女性，尤其是那些在BRCA1和BRCA2基因上有已证实有致病突变的女性，可能会选择手术切除乳房作为预防措施。这叫做预防性乳房切除术。在咨询了特定的癌症风险、保护程度和乳房重建等问题后，可能会推荐这种手术。医生估计，在预防性乳房切除术后，未受影响女性的癌症风险降低了90-95%。
• 另一种治疗方法是化药预防。化药预防包括使用某些药物，如他莫西芬来降低患乳腺癌的风险。一项大型临床试验显示，携带致癌基因的女性患乳腺癌的风险降低了近50%。
• 2018年，美国食品和药物管理局(FDA)批准使用olaparib (Lynparza®)治疗已经扩散(转移)到身体其他部位的brca相关乳腺癌。Lynparza是一种PARP聚合酶，这是一种帮助身体修复受损DNA的酶。研究人员认为，阻止或抑制PARP活性的药物将阻止癌细胞自我修复，并阻止癌症继续生长和扩散。这是一种靶向治疗，这意味着它针对的是一种特定的分子或物质(如PARP)。靶向治疗的作用是阻止癌症的生长和扩散，而不是破坏癌细胞(细胞毒性治疗，如化疗或放疗），而且不太可能损害健康细胞。Lynparza也得到了FDA的批准，用于卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，这些患者在接受以铂为基础的化疗药物治疗后出现了不良反应，但癌症仍然复发。Lynparza也被批准用于接受过三种或三种以上化疗方案治疗后的晚期卵巢癌患者。
• 2018年，Talazoparib (talzenna)被批准用于治疗有害或疑似有害种系BRCA基因突变和HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。必须根据对塔拉唑帕尼的伴随诊断选择患者进行治疗。FDA还批准了BRACAnalysis CDx测试(Myriad genetics Laboratories, Inc.)，以确定哪些患者有资格使用塔拉唑帕尼。Talzenna由辉瑞公司生产。
• 2018年，FDA批准了药物rucaparib (RuBRCAa®)，用于治疗复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌，这些癌症患者在接受铂类化疗药物治疗后出现的完全或部分不良反应。
• 2017年，FDA批准了niraparib (Zejula®)药物，用于治疗复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者，这些患者在接受铂类化疗药物治疗后出现完全或部分不良反应。
• 一种被称为降低风险的输卵管卵巢切除术可能被推荐给患有卵巢癌的妇女。以及没有癌症的突变携带者。这是切除卵巢和输卵管的手术。这一手术显著降低了患卵巢癌的风险同时也在一定程度上降低了患乳腺癌的风险。手术后妇女将不能生育。绝经前妇女接受这种手术会开始出现更年期症状。在对生殖问题、保护程度、激素和更年期问题进行咨询后，建议妇女进行这种手术。
• 一些研究表明口服避孕药对卵巢癌有持续时间依赖性的保护作用。持续时间依赖意味着这种保护作用在服用避孕药时存在，但一旦女性停止服用药物就会停止。然而，口服避孕药的使用可能会略微增加患乳腺癌的风险。
• 使用激素疗法来治疗更年期症状是有争议的，应该根据个人的癌症病史、预防性手术等情况，在个别情况下进行讨论。这种疗法是用来帮助管理常见的更年期症状，并保护骨骼健康。

然而，长期激素治疗与经历正常更年期的妇女患乳腺癌的风险增加有关。研究还表明，短期雌激素＋黄体酮治疗会增加乳腺癌的风险。由于手术而进入更年期的妇女会经历激素的突然减少而迅速老化。一些研究表明，短期治疗已被有效地用于治疗这些突发症状，并没有显示出乳腺癌风险的增加。

临床实验阶段的治疗

截至2019年6月，有研究调查使用PARP抑制剂治疗HBOC综合征。这些研究包括已经批准的PARP抑制剂正在测试其他形式的brca相关癌症或新的ARP抑制剂。

研究表明，铂类药物治疗HBOC综合征是有效的。铂类化疗包括顺铂、卡铂等药物。这些药物与细胞的DNA结合，破坏细胞，最终杀死它们。与所有药物一样，铂类化疗也有副作用。以铂为基础的化疗药物通常用于卵巢癌，但不常用于乳腺癌。目前正在进行研究，以确定这些药物治疗brca相关癌症的长期安全性和有效性。

在生育干预方面，三代试管婴儿技术室可以阻断该种类型的乳腺癌和卵巢癌综合征。