介绍

最初是在1956年的医学文献中描述的，Prader-Willi综合征(PWS)是第一个被证实是由于染色体异常引起的疾病。它是危及肥胖儿童生命的最常见的遗传原因。这种疾病曾被称为性腺功能减退-肌低张力-低统一性-肥胖病(HHHO)。

Prader-Willi综合征(PWS)

症状和体征

PWS的症状和严重程度因人而异。这种疾病的许多特征都是非特异性的，可能会随着时间的推移而缓慢发展，或者是很迅速的。值得注意的是，受影响的个体可能并不具备下面讨论的所有症状。建议与医生和医疗团队讨论具体病例、相关症状和总体预后。通常，这需要临床遗传学家或有此遗传病经验的遗传顾问提供有关该疾病的准确信息，并讨论遗传检测选项或治疗计划。

最初，婴儿会表现出肌肉张力下降，这会导致抱着婴儿时感到明显的“松软感”。婴儿的低张力现象，通常是严重而且是PWS的最主要的特征之一。低张力可出现在出生前，可能导致胎儿的定位异常(如臀位)。出生后，低张力现象包括嗜睡、微弱的哭声、对外界刺激的反应能力差以及吸吮能力差在内的生物弧反射能力减弱有关，这些都会导致进食困难和发育不良。婴儿通常不能母乳喂养，可能需要特殊喂养。随着时间的推移，低张力现象逐渐改善，但一些患有PWS的成年人可能会仍会有低张力。

受影响的婴儿也可能有独特的面部特征，包括杏仁眼、薄嘴唇、圆下巴、窄鼻梁等特征(头型畸形)。独特的面部特征可能在出生后不久就能被发现，也可能随着时间的推移而慢慢转变。

随着PWS婴儿年龄的增长，他们的食欲会改善。一般来说，在2-4.5岁之间，他们的体重会增加，尽管他们的食欲或热量摄入量可能没有明显的变化。在4.5-8岁之间，食欲和热量的摄入通常会增加，之后往往会产生吃大量食物的需求(暴饮暴食)，这通常是因为他们在吃完一餐后没有饱腹感。此外，如果不使用生长激素替代疗法，PWS患者由于肌肉萎缩、新陈代谢降低和体力活动减少而导致热量需求减少。因此，如果不受控制，就会出现暴饮暴食、体重迅速增加和病态肥胖。当然，并非所有受影响的儿童都会经历这些阶段。

如果不加以控制和治疗，病态肥胖会持续发展，可能导致危及生命的并发症如糖尿病、高血压和其他严重并发症。进食的欲望是如此强烈，以致患有这种疾病的人，如果不受监管，可能会因食用有害食物而危及自己的健康，例如变质的食物或垃圾，以及过量食用对胃有害的食物。

由于暴饮暴食，受影响的PWS患者出现了严重的、危及生命的胃肠道并发症。这些并发症包括严重的腹胀，胃穿孔和肠道穿孔。当然，最明显的，就是吞咽困难。

患有PWS的儿童也有不同程度的认知障碍，从学习障碍到轻中度智力障碍不等。运动(如尝试走路或站起来)和语言学习往往比正常婴儿要慢很多。

受影响的儿童通常具有甜美可爱的个性，但往往会出现各种行为问题。这些问题包括发脾气、固执、强迫症和抠皮肤，这些都可能导致慢性伤口、疤痕和细菌感染。在某些情况下，也会引起自闭症。大约10-20%的PWS患者在青春期会发生精神疾病。有证据表明，15号染色体缺陷可能与学习和运动相关。

性腺功能低下是PWS中常见的现象。性腺功能低下是指男性器官（睾丸）和女性器官（卵巢）功能不足。受影响的性器官不能产生足够的性激素，这会导致性器官发育不全、青春期发育不明显、青春期延迟以及不孕不育。生殖器官发育不足在出生时就很明显。受影响的男性会表现出小阴茎、发育不全的阴囊和小睾丸。一个或两个睾丸下降失败(隐睾)也是一个常见的现象。受感染的女性可能表现出异常小的阴蒂或阴唇。没有月经周期(原发性闭经)也是常见的现象，在部分情况下，最初的月经期(初潮)可能要到30岁或更大时才会发生。

PWS患者存在生长激素(GH)不足，其特征是垂体前叶生长激素分泌不足。垂体前叶是位于大脑底部的一个小腺体，负责多种激素的分泌。根据性别和年龄(身材矮小)，儿童的平均身高可能明显低于平均身高。生长激素缺乏会影响儿童和成人，受影响个体的最终成年身高低于未受影响的家庭成员。生长激素不足还会导致脂肪量的增加和肌肉质量的相对减少(身体肌肉与脂肪比例的改变)。

受影响的个体也可能有不正常的小手和小脚和脊柱侧弯，大约10%的PWS患者有畸形的髋关节(髋关节发育不良)。脊柱侧弯可发生在任何年龄，包括婴儿期，严重程度不一，应予以监测。睡眠问题很常见，包括白天过度嗜睡，快速眼动(REM)潜伏期减少，正常睡眠周期中断，以及中枢性和阻塞性睡眠呼吸暂停。

有些患者可能缺乏色素，影响头发、眼睛和皮肤，尤其是那些15号染色体长臂缺失的人(PWS患者中约60%的人存在这种情况)。与其他家庭成员相比，他们可能显得皮肤白皙。近视和斜视也可能发生。

受影响的患者也会经历反复呼吸道感染。多达25%的患者可能患有甲状腺功能减退(甲减症)。此外，一些疾病在PWS患者中会更多见，包括由于骨密度降低(骨质疏松)、体温感觉改变、高呕吐、腿部肿胀(水肿)和溃疡导致的骨折，特别是在肥胖的成年患者中。有些患者可能因为唾液异常粘稠而导致唾液流量减少。患者还可能出现其他症状，包括疼痛阈值高（普通碰擦但痛感高于常人）、容易无故瘀伤和癫痫。

一些PWS患者可能会发展出中枢肾上腺功能不全(CAI)，这是一种以促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏为特征的疾病。这种激素是由脑下垂体分泌的。ACTH的主要功能之一是刺激肾上腺分泌皮质醇，帮助调节血糖和身体应对压力。在某些情况下，CAI可能只在压力期间(例如，在生病或受伤期间)才能检测到。受影响的CAI患者的确切比例及其对PWS患者的总体影响尚不完全清楚。

病因

当15号染色体某一特定区域的基因不存在或不发挥作用时，PWS就会发生。15号染色体的这一区域位于15q11.2-q13，所以也被命名为普瑞德-威尔综合征或安琪尔曼综合征区域(PWS或AS)。

染色体存在于人类细胞的细胞核中，携带着每个个体的遗传信息。人体细胞通常有46条染色体。人类染色体对编号从1到22，性染色体分别为X和Y。男性有一条X染色体和一条Y染色体，女性有两条X染色体。每条染色体都有一条短臂称为"p"，一条长臂称为"q"。染色体进一步细分成许多带号的条带。例如，"15q11.2-q13号染色体"是指15号染色体长臂上的11.2-13条带。编号的带指定了每条染色体上存在的数千个基因的位置。

影响PWS相关基因的变化可能包括基因结构的变化(遗传因素)或基因功能和表达的变化(表观遗传学)。特殊的异常主要与PWS有关——染色体15q11-q13缺失、15号染色体因活性区域的遗传物质缺失。

PWS与某种遗传物质的缺失有关。正常情况下，每个人的每个基因都有两份拷贝——一份来自父亲，另一份来自母亲。在大多数情况下，这两种基因都是“打开”或活跃的。然而，有些基因是优先沉默或“关闭”的，这取决于父母给孩子的基因(遗传物质)。基因表达是由化学开关控制的，通过甲基化的过程和DNA水平上的其他化学变化来控制。正常发育需要适当的遗传表达。有缺陷的表达与包括PWS在内的几种疾病有关。

表达基因倾向于在染色体上聚集或聚集在一起。在15号染色体长臂(q)上的一个簇中发现了几个表达基因。该簇包含一个功能区域，称为印记中心，调控该区域内的表达基因的活性。

在大多数PWS患者(约60%)中，15号染色体的PWS/AS区域缺失。这种染色体缺失是由发育过程中的随机错误导致的，而不是遗传引起的。因此，大多数PWS病例偶有发生，在其他妊娠期复发的风险小于1%。因此也叫印记中心突变或微缺失(IC)

最近的数据显示，在大约35%的PWS患者中，受影响的人从母亲那里继承了两个15号染色体副本，而没有父亲的15号染色体副本（称为母源单亲二倍体，UPD）。这种类型的遗传变化也发生在发展的随机错误的结果。在大多数情况下，单亲代二体复发的风险估计小于1%。

在不足5%的PWS患者中，父亲15号染色体的PWS/AS区域存在，但基因不能正常工作。这种形式的PWS是由于一种称为表达中心的基因缺陷，有时是由于遗传变化(如微缺失)，可以从一代传到下一代。所以也叫父源性缺失。

在极少数受影响的人群中，PWS是由于15号染色体的平衡易位而发生的。易位发生在某些染色体的部分断裂并重新排列时，导致遗传物质(如印记中心的基因)的转移和染色体组的改变。如果染色体易位是平衡的(意味着它由重新排列的染色体组成，没有任何缺失或额外的东西)，那么它通常对携带者无害。然而，这种染色体重排可能与携带者后代染色体异常发育的风险增加有关，这取决于在卵子或精子生产过程中发生的事件。

许多表达基因已被定位到染色体15的PWS/AS区域。然而，所涉及的特定基因及其在PWS的各种症状的发展中所起的作用还不清楚。许多与PWS相关的症状认为是由于下丘脑功能失调所致。下丘脑是大脑中的一个腺体，负责调节激素分泌。下丘脑分泌的激素影响体温、饥饿、情绪、性欲、睡眠。下丘脑还会影响其他腺体的激素释放，尤其是垂体，它控制着包括生长激素和性激素在内的所有激素的释放。

受影响的人群

PWS对男性和女性的影响相同，发生在世界上所有的民族和地理区域。多数估计认为，在普通人口中，发病率在万分之一至三万分之一之间，而在世界范围内，发病率在35万至40万人之间。

诊断

诊断PWS的基础是详细的患者病史，全面的临床评估和特征症状的识别。已经建立了PWS的共识诊断标准，对于识别潜在的PWS病例是有效的，但是需要通过基因检测来确认诊断和识别特定的遗传亚型(父源性缺失、UPD、印记缺失还是平衡易位)。因此，所有不明原因的低张力和吸吮不良的婴儿和新生儿都应该进行PWS检测。为了确认PWS的诊断，需要进行一些特定的测试，包括DNA甲基化测试和荧光原位杂交(FISH)。最近，高分辨率的染色体微阵列研究，从整个基因组的数十万个DNA探针，代表所有的染色体，可以用来识别小的删除或复制的染色体，用于常规无法检测到的染色体微异常的研究。微阵列在鉴定典型的染色体15q11q13缺失、该染色体区域的较小重排、表达缺陷和PWS中所特定的USD亚群方面最有用。

临床试验和检查

大约99%的PWS患者可以通过DNA甲基化研究来诊断。该检测可用于检测15号染色体关键区域PWS/AS的基因活性状态。如果甲基化模式与母亲遗传表达一致，那么这表明父亲的15号染色体有缺失。这一发现是对PWS的诊断，但甲基化测试不能区分PWS的不同潜在原因(即父源性缺失、印记缺失或平衡易位）。

如果DNA甲基化试验表明PWS，则需要进行其他试验来确定该疾病的潜在原因。这对于确定父母或其他家庭成员是否患有PWS的风险非常重要。高分辨率微阵列已经取代FISH测试，因为微阵列可以检测到15q11-q13缺失的大小，这是PWS最常见的遗传原因。高分辨率微阵列还可以检测UPD。PWS中有两个典型的亚型，染色体父源性缺失和UPD,那些父源性缺失较大的孩子有更多的学习和行为问题，而那些UPD的孩子在成年早期更容易出现自闭症和精神病。如果15号染色体上没有缺失，则需要进行额外的检测来区分印记缺陷还是平衡易位。

有PWS病史的家庭可以进行产前诊断。事先确定引起异常的疾病可以促进产前检查，它可以通过羊膜穿刺术后的甲基化分析，而且可以不管原因是什么。

治疗

PWS的治疗针对的是个人身上明显的特定症状，对症治疗。早期干预和严格维持治疗可大大改善PWS个人及其家庭的健康和生活质量。治疗可能需要一组专家的协调努力：临床遗传学家、儿科医生、骨科医生、内分泌学家、言语治疗师、心理学家、营养学家和其他医疗专业人员可能需要系统地、全面地规划一个有效的治疗方案。遗传咨询有利于PWS的家庭进一步讨论病情、提供病理信息和评估复发风险。强烈建议家长对与PWS有关的行为和饮食问题采取适当的教育方法，这样才能有更好的预后效果。

具体的治疗程序和干预措施可能因人而异，如疾病严重程度、某些症状的有无、年龄及健康状况和其他因素。有关使用特定药物方案和其他治疗方案的决定应由医生根据PWS患者的具体情况与患者及其家人详细协商后作出，需要深入讨论益处和风险，包括可能的副作用和长期影响、病人的偏好、以及其他因素。

对于婴儿，可以使用特殊的乳头或灌胃喂养，以确保足够的营养。灌胃喂养是一个小细管通过鼻子和嘴到胃直接喂养的方式。

在男性中，用睾酮或人绒毛膜促性腺激素治疗性腺功能减退症在婴儿期可能是有益的，可能会增大生殖器的尺寸，或在隐睾症出现时促使睾丸下降到阴囊。虽然隐睾症有时会自行或通过激素治疗而消失，但大多数男性患者可能需要手术治疗。

生长激素(GH)疗法对PWS患者也有好处，它可以帮助患者提高身高，改善BMI、活动能力和呼吸功能，减少身体脂肪，最终提高生活质量。一些研究表明生长激素治疗可以改善发育和行为。2000年6月，美国食品和药物管理局(FDA)批准使用人类生长激素治疗经基因证实的PWS和生长衰竭证据的儿童。研究表明，越早开始生长激素治疗越有益，治疗可以在两到三个月大的时候开始。生长激素疗法已被证明可以改善面部外观和身体的整体结构(包括生理习惯)。已经生成的生长激素治疗和不治疗PWS的标准化生长图表，可用于监测PWS中特定年龄阶段的生长参数。建议PWS患者在经历睡眠研究检测和治疗阻塞性睡眠呼吸暂停要在GH治疗开始之前,因为一些报告显示之间的联系，某些患者可能会过早死亡，这和GH治疗有关(例如,那些低张力或肥胖导致的呼吸或心脏问题)。然而，其他研究人员对生长激素治疗是否在这些病例中有直接作用表示怀疑。因此对PWS患者进行生长激素治疗的决定，最好是在睡眠研究和肾上腺功能不全评估之后，咨询了儿科内分泌学家后再做。

患有PWS的儿童需要早期干预，以评估和治疗运动技能、智力障碍、语言发展等方面的问题。早期干预包括物理治疗、特殊教育和言语治疗。一开始就应该制定个性化的教育计划。行为疗法，在某些情况下，精神类药物，如5 -羟色胺抑制剂，可能有利于管理困难的行为或精神疾病。

儿童应接受眼科检查，以评估可能与PWS相关的眼睛异常，如斜视，并评估是否近视。儿童也应评估髋关节发育不良和脊柱侧弯，虽然这可能发生在少数群体中。建议对睡眠障碍进行评估和治疗。一些研究人员建议对所有PWS患者进行甲状腺功能减退(PWS导致甲减症增加)和中枢肾上腺功能不全的筛查。

在儿童时期，应制定一项包括低热量饮食、定期锻炼和严格监督食物摄取的计划方案。严格控制食物摄入量应以身高、体重和体重指数(BMI)为依据。这样的计划方案应该在肥胖的迹象出现之前就开始，以帮助阻止其发展。限制患者接触食物可能需要锁上橱柜和冰箱。有些患者可能需要补充额外的营养物质，特别是钙和维生素D。

性激素治疗可以在患者青春期使用，因为它们可以刺激第二性征的发展，改善自我形象和骨密度。在男性中，这种疗法的使用一直存在争议，因为每月注射睾丸激素替代疗法可能会导致男性性行为方面的问（性欲高涨），使用睾丸贴片或凝胶可以避免这个问题。与普通人群一样，雌激素替代疗法可能增加女性中风的风险，卫生方面的问题也应予以考虑。性教育和避孕是同等重要的，特别是对女性，而且这类患者很少能发生怀孕。